Vícenásobná vzestupná dávka a elektroencefalografická zkouška GATE-202 u zdravých dobrovolníků

Kritéria pro zařazení:

1. Subjektem je zdravý dobrovolník, který je schopen porozumět požadavkům studie, poskytnout písemný informovaný souhlas, dodržovat omezení studie a souhlasit s návratem k požadovanému hodnocení.
2. Subjekt musí být v době podpisu informovaného souhlasu ve věku 18 až 55 let (včetně).
3. Subjekt má BMI mezi 18,5 kg/m2 a 30 kg/m2 (včetně), s minimální tělesnou hmotností 50 kg.
4. Subjekt je muž nebo žena.

5. Ženy se mohou zúčastnit, pokud nejsou těhotné, nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

   • Chirurgicky sterilní nebo alespoň 2 roky menopauzální, potvrzené folikuly stimulujícím hormonem (FSH) při screeningu, nebo,
   • Pokud ženy ve fertilním věku (WOCBP), subjekt musí používat přijatelnou metodu antikoncepce od data screeningu do alespoň 30 dnů po poslední dávce studijní intervence a musí mít zdokumentovaný negativní těhotenský test z krve nebo moči do 24 hodin před dávkování (skupina SAD) nebo do 48 hodin před podáním dávky (skupiny MAD). Pokud je hlášena sterilní nebo postmenopauzální, bude potvrzeno FSH.

6. Mužský subjekt musí splňovat jednu z následujících podmínek:

   • Chirurgicky sterilní
   • Pokud není chirurgicky sterilní, pak použijte přijatelnou formu antikoncepce, jak je podrobně uvedeno v příloze 4, od doby randomizace do 28 dnů po poslední dávce studijní intervence. Mužským subjektům nebo mužským partnerům ženských subjektů se doporučuje nedarovat sperma ze Screeningu (Návštěva 1) do 28 kalendářních dnů po poslední dávce studijního zásahu. Mužským subjektům se důrazně doporučuje, aby informovali partnerky o nutnosti používat během tohoto časového období přijatelné metody kontroly porodnosti.
7. Klinické laboratorní hodnoty < 2násobek horní hranice normálu nebo považovány zkoušejícím za klinicky nevýznamné v den screeningu a přijetí.

Kritéria vyloučení:

1. Diabetes mellitus typu I nebo typu II.
2. Malignita v posledních 5 letech, s výjimkou nemetastatického bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže nebo lokalizovaného karcinomu in situ děložního čípku.
3. Anamnéza alergie nebo citlivosti nebo intolerance na ligandy receptoru N-methyl-D-aspartátu (NMDA), včetně ketaminu, dextromethorfanu, memantinu, metadonu, dextropropoxyfenu nebo ketobemidonu.
4. Psychiatrické onemocnění včetně velké depresivní poruchy, bipolární poruchy, úzkosti nebo schizofrenie nebo jiného zdravotního stavu, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení bezpečnosti intervence ve studii.
5. Jakákoli osobní nebo rodinná anamnéza záchvatů (včetně febrilních záchvatů) nebo diagnóza epilepsie nebo epizoda nevysvětlitelné ztráty vědomí.
6. Jakákoli anamnéza neurologických nebo jiných zdravotních stavů, které mají podle názoru zkoušejícího potenciál snížit práh záchvatů, např. anamnéza otřesu hlavy, traumatické poranění mozku, užívání jakýchkoli léků, které mohou snížit práh záchvatů, vývojové abnormality v mozku nebo metabolické příčiny, včetně elektrolytových abnormalit, jako je hyponatremie.
7. Subjekt měl v anamnéze nadměrné krvácení po invazivních zákrocích nebo chirurgických zákrocích nebo známou abnormalitu koagulace nebo krevních destiček nebo užíval během 7 dnů jakýkoli přípravek na ředění krve nebo léky ovlivňující funkci krevních destiček, jako je aspirin, nesteroidní protizánětlivé léky, kortikosteroidy (kromě lokálních) nebo warfarin před zařazením nebo má známou alergii na jakékoli anestetikum, které lze použít pro lumbální katetrizaci.
8. Subjekt měl v anamnéze infekci, která vyžadovala IV antibiotika během 45 dnů nebo perorální antibiotika během 30 dnů před zařazením, a v době přijetí na kliniku byl horečnatý nebo měl známky/symptomy odpovídající infekci.
9. Subjekt má v anamnéze nebo fyzikálním vyšetření důkazy o abnormalitě bederní páteře, která může bránit zavedení spinálního katétru, přítomnost zařízení pro intraspinální zkrat (např. ventrikuloperitoneální zkrat) nebo v anamnéze zvýšený intrakraniální tlak, hydrocefalus s normálním tlakem nebo jiný neurologický stav že podle názoru zkoušejícího vylučuje bezpečnou účast na studii. Rentgen bederní oblasti, který vylučuje abnormality páteře, musí být pořízen během posledních 12 měsíců a musí být zpřístupněn, nebo musí subjekt souhlasit s jeho provedením v rámci kvalifikace.
10. Podle názoru zkoušejícího má Monitor bezpečnosti nebo Monitor sponzorské studie v anamnéze závažné poškození ledvin nebo jater, závažné aktivní onemocnění jater nebo jiný klinicky významný zdravotní stav, který může bránit bezpečné účasti ve studii.
11. Subjekt, který má klinické známky a symptomy odpovídající těžkému akutnímu respiračnímu syndromu coronavirus 2 (SARS-CoV-2); horečka, suchý kašel, dušnost, bolest v krku, únava nebo pozitivní výsledek testu SARS-CoV-2 během 14 dnů před screeningovou návštěvou nebo při přijetí.
12. Subjekt, který měl těžký průběh SARS-CoV-2 (mimotělní membránová oxygenace, mechanicky ventilovaná).
13. V současné době užívá léky na předpis nebo volně prodejné léky včetně bylinných terapií do 14 dnů od zařazení do studie.
14. Obdrželi další zkoumaný lék nebo zařízení během 30 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší před zařazením do této studie (definováno jako čas přijetí; den -2 pro MAD a den -1 pro SAD).
15. Dříve randomizováno v této studii.
16. Má pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B, jádrovou protilátku proti hepatitidě B, protilátku proti hepatitidě C nebo virus lidské imunodeficience (HIV) při screeningu nebo byl dříve léčen na infekci hepatitidy B, hepatitidy C nebo HIV.
17. U kohort 2–5 důkaz ztráty sluchu, kterou nelze kompenzovat v testech potenciálu souvisejícího s událostmi (ERP), hodnocených audiologickým vyšetřením.
18. Důkaz o zneužívání alkoholu, definovaný jako pravidelná konzumace alkoholu během 6 měsíců před screeningem definovaný jako > 7 nápojů/týden u žen a > 14 nápojů/týden u mužů, kde 1 nápoj = 5 uncí (150 ml) vína nebo 12 uncí ( 360 ml) piva nebo 1,5 unce (45 ml) tvrdého alkoholu. Užívání nelegálních látek a rekreační užívání drog (jako je marihuana) během 3 měsíců před screeningovou návštěvou je rovněž zakázáno.
19. Současné zneužívání nelegálních látek s využitím Diagnostického a statistického manuálu V definice poruchy užívání návykových látek.
20. Má pozitivní močový screening na zneužívání drog (viz tabulka 10 1) v den screeningu a přijetí (den -2 pro MAD a den -1 pro SAD).
21. V současné době těhotná, plánuje otěhotnění v průběhu studie nebo kojící matka.
22. Pokud při screeningu odpovědi Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) (odpovědi „ano“ na bod 4 nebo 5) naznačují, že subjekt mohl zažít sebevražedné myšlenky spojené se skutečným záměrem nebo plánem během 12 měsíců od screeningu, může měli v minulosti sebevražedné chování během posledních 10 let nebo měli jakoukoli celoživotní anamnézu opakujícího se sebevražedného chování, bude subjekt vyloučen z účasti ve studii.
23. Předchozí odběr mozkomíšního moku (CSF) do 30 dnů před přijetím do klinické výzkumné jednotky.
24. Zhoršená funkce (glomerulární filtrace <60 ml/min) metodou výpočtu chronického onemocnění ledvin – epidemiologické spolupráce (CKD-EPI Creatinin). Lze opakovat jednou během Screeningu a jednou během přijetí.
25. Zvýšený systolický krevní tlak (>140 mmHg) nebo diastolický krevní tlak (>90 mmHg) a/nebo zvýšený korigovaný QT interval (QTc) (>450 ms pro muže nebo >470 ms pro ženy) nebo další rizikové faktory pro Torsades de Pointes včetně srdeční selhání, hypokalémie nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu při screeningu nebo v den přijetí. Lze opakovat jednou během Screeningu a jednou během přijetí.
26. Daroval krev (≥500 ml) nebo krevní produkty během 6 týdnů (42 dní) před přijetím.
27. Subjekt je hluchý nebo má ztrátu sluchu více než 25 decibelů (dB) v jednom nebo obou uších.