Dose Múltipla Ascendente e Teste de Eletroencefalografia do GATE-202 em Voluntários Saudáveis

Critério de inclusão:

1. O sujeito é um voluntário saudável capaz de entender os requisitos do estudo, fornecer consentimento informado por escrito, cumprir as restrições do estudo e concordar em retornar para as avaliações necessárias.
2. O sujeito deve ter entre 18 e 55 anos (inclusive), no momento da assinatura do consentimento informado.
3. O sujeito tem um IMC entre 18,5 kg/m2 e 30 kg/m2 (inclusive), com um peso corporal mínimo de 50 kg.
4. O sujeito é homem ou mulher.

5. As mulheres são elegíveis para participar se não estiverem grávidas, não amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

   • Cirurgicamente estéril ou com pelo menos 2 anos de menopausa, confirmado por hormônio folículo-estimulante (FSH) na triagem, ou,
   • Se mulheres com potencial para engravidar (WOCBP), o sujeito deve usar um método aceitável de controle de natalidade desde a data da triagem até pelo menos 30 dias após a última dose da intervenção do estudo e deve ter um teste de gravidez de sangue ou urina negativo documentado dentro de 24 horas antes da dosagem (coorte SAD) ou dentro de 48 horas antes da dosagem (coortes MAD). Se relatado estéril ou pós-menopausa, será confirmado por FSH.

6. O sujeito do sexo masculino deve atender a um dos seguintes:

   • Cirurgicamente estéril
   • Se não for cirurgicamente estéril, use uma forma aceitável de contracepção, conforme detalhado no Apêndice 4, desde o momento da randomização até 28 dias após a última dose da intervenção do estudo. Indivíduos do sexo masculino ou parceiros masculinos de indivíduos do sexo feminino são recomendados a não doar esperma da Triagem (Visita 1) até 28 dias corridos após a última dose da intervenção do estudo. Indivíduos do sexo masculino são fortemente aconselhados a informar as parceiras sobre a necessidade de usar métodos anticoncepcionais aceitáveis ​​durante esse período.
7. Valores laboratoriais clínicos <2 vezes o limite superior do normal ou considerados não clinicamente significativos pelo investigador no dia da triagem e admissão.

Critério de exclusão:

1. Diabetes melito tipo I ou tipo II.
2. Malignidade nos últimos 5 anos, com exceção de carcinoma basocelular ou espinocelular não metastático da pele ou carcinoma localizado in situ do colo do útero.
3. História de alergia ou sensibilidade ou intolerância aos ligantes do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), incluindo cetamina, dextrometorfano, memantina, metadona, dextropropoxifeno ou cetobemidona.
4. Doença psiquiátrica, incluindo transtorno depressivo maior, transtorno bipolar, ansiedade ou esquizofrenia ou outra condição médica que, na opinião do investigador, interferiria na avaliação da segurança da intervenção do estudo.
5. Qualquer história pessoal ou familiar de convulsão (incluindo convulsões febris) ou diagnóstico de epilepsia ou episódio de perda inexplicável de consciência.
6. Qualquer histórico de condições neurológicas ou outras condições médicas que, na opinião do investigador, tenham o potencial de reduzir o limiar convulsivo, por exemplo, histórico de concussão na cabeça, lesão cerebral traumática, uso de medicamentos que possam reduzir o limiar convulsivo, anormalidades de desenvolvimento no cérebro ou causas metabólicas, incluindo anormalidades eletrolíticas, como hiponatremia.
7. O indivíduo tem histórico de sangramento excessivo após procedimentos invasivos ou cirurgia ou coagulação conhecida ou anormalidade plaquetária ou tomou qualquer anticoagulante ou medicamento que afete a função plaquetária, como aspirina, medicamentos antiinflamatórios não esteróides, corticosteróides (exceto tópicos) ou varfarina nos 7 dias antes da inscrição ou tem alergia conhecida a qualquer agente anestésico que possa ser usado para o cateterismo lombar.
8. O indivíduo tem um histórico de infecção que exigiu antibióticos IV nos 45 dias ou antibióticos orais nos 30 dias anteriores à inscrição e, no momento da admissão clínica, estava febril ou apresentava sinais/sintomas consistentes com uma infecção.
9. O indivíduo tem histórico ou evidência de exame físico de anormalidade da coluna lombar que pode impedir a colocação de um cateter espinhal, presença de dispositivos de derivação intraespinhal (por exemplo, derivação ventrículo-peritoneal) ou histórico de pressão intracraniana elevada, hidrocefalia de pressão normal ou outra condição neurológica que, na opinião do investigador, impeça a participação segura no estudo. Um raio-X lombar que exclua anormalidades da coluna deve ter sido feito nos últimos 12 meses e disponibilizado ou o sujeito deve concordar em fazer um como parte da qualificação.
10. Na opinião do investigador, o monitor de segurança ou o monitor de estudo do patrocinador tem um histórico de insuficiência renal ou hepática grave, doença hepática ativa grave ou outra condição médica clinicamente significativa que pode impedir a participação segura no estudo.
11. Sujeito que apresenta sinais e sintomas clínicos consistentes com síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2); por exemplo, febre, tosse seca, dispneia, dor de garganta, fadiga ou resultado positivo do teste SARS-CoV-2 dentro de 14 dias antes da visita de triagem ou na admissão.
12. Sujeito que teve um curso grave de SARS-CoV-2 (oxigenação por membrana extracorpórea, ventilação mecânica).
13. Atualmente tomando medicamentos prescritos ou de venda livre, incluindo terapias com ervas, dentro de 14 dias após a inscrição no estudo.
14. Recebeu outro medicamento ou dispositivo experimental em 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo antes da inscrição neste estudo (definido como o momento da admissão; Dia -2 para MAD e Dia -1 para SAD).
15. Anteriormente randomizado neste estudo.
16. Tem um teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B, anticorpo core da hepatite B, anticorpo da hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana (HIV) na triagem ou foi tratado anteriormente para hepatite B, hepatite C ou infecção por HIV.
17. Para as Coortes 2-5, evidência de perda auditiva que não pode ser compensada nos testes de potencial relacionado a eventos (ERP), avaliados por exame audiológico.
18. Evidência de abuso de álcool, definido como consumo regular de álcool nos 6 meses anteriores à triagem definida como > 7 drinques/semana para mulheres e > 14 drinques/semana para homens, onde 1 drinque = 5 onças (150 mL) de vinho ou 12 onças ( 360 mL) de cerveja ou 1,5 onças (45 mL) de licor. O uso de substâncias ilícitas e uso de drogas recreativas (como maconha) dentro de 3 meses antes da Visita de Triagem também é proibido.
19. Abuso atual de substâncias ilícitas, usando a definição do Manual Diagnóstico e Estatístico V de transtorno por uso de substâncias.
20. Tem uma triagem de urina positiva para drogas de abuso (ver Tabela 10 1) no dia da triagem e admissão (Dia -2 para MAD e Dia -1 para SAD).
21. Atualmente grávida, planejando engravidar durante o estudo ou lactante.
22. Na triagem, se as respostas da Escala de Classificação de Gravidade do Suicídio de Columbia (C-SSRS) (respostas "sim" aos itens 4 ou 5) indicarem que o sujeito pode ter experimentado ideação suicida associada à intenção ou plano real dentro de 12 meses da triagem, pode teve um histórico de comportamento suicida nos últimos 10 anos, ou teve qualquer histórico de comportamento suicida recorrente ao longo da vida, o sujeito será excluído da participação no estudo.
23. Coleta de líquido cefalorraquidiano (LCR) anterior nos 30 dias anteriores à admissão na unidade de pesquisa clínica.
24. Função prejudicada (taxa de filtração glomerular <60 mL/min) pelo método de cálculo da colaboração epidemiológica da doença renal crônica (CKD-EPI Creatinina). Pode ser repetido uma vez durante a triagem e uma vez durante a admissão.
25. Pressão arterial sistólica elevada (>140 mmHg) ou pressão arterial diastólica (>90 mmHg) e/ou aumento do intervalo QT corrigido (QTc) (>450 mseg para homens ou >470 mseg para mulheres) ou fatores de risco adicionais para Torsades de Pointes, incluindo insuficiência cardíaca, hipocalemia ou história familiar de síndrome do QT longo no dia da triagem ou da internação. Pode ser repetido uma vez durante a triagem e uma vez durante a admissão.
26. Doou sangue (≥500 mL) ou hemoderivados dentro de 6 semanas (42 dias) antes da admissão.
27. O sujeito é surdo ou tem perda auditiva de mais de 25 decibéis (dB) em um ou ambos os ouvidos.