Dose ascendente multipla e prova elettroencefalografica di GATE-202 in volontari sani

Criterio di inclusione:

1. Il soggetto è un volontario sano che è in grado di comprendere i requisiti dello studio, fornire il consenso informato scritto, rispettare le restrizioni dello studio e accettare di tornare per le valutazioni richieste.
2. Il soggetto deve avere un'età compresa tra 18 e 55 anni (inclusi) al momento della firma del consenso informato.
3. Il soggetto ha un BMI compreso tra 18,5 kg/m2 e 30 kg/m2 (inclusi), con un peso corporeo minimo di 50 kg.
4. Il soggetto è maschio o femmina.

5. Le donne possono partecipare se non sono in stato di gravidanza, non allattano e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

   • Chirurgicamente sterile o in menopausa da almeno 2 anni, confermata dall'ormone follicolo-stimolante (FSH) allo screening, o,
   • Se le donne in età fertile (WOCBP), il soggetto deve utilizzare un metodo di controllo delle nascite accettabile dalla data dello screening ad almeno 30 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio e deve avere un test di gravidanza su sangue o urina negativo documentato entro 24 ore prima di somministrazione (coorte SAD) o entro 48 ore prima della somministrazione (coorti MAD). Se riportato sterile o in postmenopausa, sarà confermato da FSH.

6. Il soggetto di sesso maschile deve soddisfare uno dei seguenti requisiti:

   • Chirurgicamente sterile
   • Se non sterile chirurgicamente, utilizzare una forma accettabile di contraccezione come dettagliato nell'Appendice 4 dal momento della randomizzazione fino a 28 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio. Si raccomanda ai soggetti di sesso maschile o ai partner di sesso maschile di soggetti di sesso femminile di non donare lo sperma dallo Screening (Visita 1) fino a 28 giorni di calendario dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio. Si consiglia vivamente ai soggetti di sesso maschile di informare le partner di sesso femminile della necessità per loro di utilizzare metodi di controllo delle nascite accettabili durante questo periodo di tempo.
7. Valori di laboratorio clinici <2 volte il limite superiore del normale o ritenuti non clinicamente significativi dallo sperimentatore al giorno dello screening e del ricovero.

Criteri di esclusione:

1. Diabete mellito di tipo I o di tipo II.
2. Malignità negli ultimi 5 anni, ad eccezione del carcinoma basocellulare o squamocellulare non metastatico della pelle o del carcinoma localizzato in situ della cervice.
3. Storia di allergia o sensibilità o intolleranza ai ligandi del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA) inclusi ketamina, destrometorfano, memantina, metadone, destropropossifene o chetobemidone.
4. Malattia psichiatrica incluso disturbo depressivo maggiore, disturbo bipolare, ansia o schizofrenia o altra condizione medica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione della sicurezza dell'intervento dello studio.
5. Qualsiasi storia personale o familiare di convulsioni (incluse convulsioni febbrili) o diagnosi di epilessia o episodio di perdita di coscienza inspiegabile.
6. Qualsiasi storia di condizioni neurologiche o altre condizioni mediche che, a parere dello sperimentatore, ha il potenziale per ridurre la soglia convulsiva, ad esempio, storia di commozione cerebrale, lesione cerebrale traumatica, assunzione di farmaci che possono ridurre la soglia convulsiva, anomalie dello sviluppo nel cervello o cause metaboliche, comprese le anomalie elettrolitiche come l'iponatriemia.
7. - Il soggetto ha una storia di sanguinamento eccessivo dopo procedure invasive o interventi chirurgici o anomalie note della coagulazione o delle piastrine o ha assunto fluidificanti del sangue o farmaci che influenzano la funzione piastrinica, come aspirina, farmaci antinfiammatori non steroidei, corticosteroidi (tranne quelli topici) o warfarin entro i 7 giorni prima dell'arruolamento o ha un'allergia nota a qualsiasi agente anestetico che può essere utilizzato per il cateterismo lombare.
8. - Il soggetto ha una storia di infezione che ha richiesto antibiotici EV entro i 45 giorni o antibiotici per via orale entro 30 giorni prima dell'arruolamento e, al momento del ricovero in clinica, essere febbrile o presentare segni/sintomi compatibili con un'infezione.
9. Il soggetto ha una storia o evidenza di esame fisico di un'anomalia della colonna lombare che può precludere il posizionamento di un catetere spinale, la presenza di dispositivi di shunt intraspinale (ad es. che, a parere dello sperimentatore, preclude la partecipazione sicura allo studio. Una radiografia lombare che escluda anomalie della colonna vertebrale deve essere stata eseguita negli ultimi 12 mesi e resa disponibile o il soggetto deve accettare di farne una come parte della qualifica.
10. Secondo l'opinione dello Sperimentatore, il Safety Monitor o lo Sponsor Study Monitor, ha una storia di grave compromissione renale o epatica, grave malattia epatica attiva o altra condizione medica clinicamente significativa che potrebbe precludere la partecipazione sicura allo studio.
11. Soggetto che presenta segni e sintomi clinici coerenti con la sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2); ad esempio, febbre, tosse secca, dispnea, mal di gola, affaticamento o risultato positivo del test SARS-CoV-2 entro 14 giorni prima della visita di screening o al momento del ricovero.
12. Soggetto che ha avuto un decorso grave di SARS-CoV-2 (ossigenazione extracorporea a membrana, ventilato meccanicamente).
13. Attualmente assume farmaci da prescrizione o da banco, comprese terapie a base di erbe, entro 14 giorni dall'arruolamento nello studio.
14. - Ha ricevuto un altro farmaco o dispositivo sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale periodo sia più lungo prima dell'arruolamento in questo studio (definito come il momento del ricovero; Giorno -2 per MAD e Giorno -1 per SAD).
15. Precedentemente randomizzato in questo studio.
16. Ha un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B, l'anticorpo centrale dell'epatite B, l'anticorpo dell'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) allo screening o è stato precedentemente trattato per l'epatite B, l'epatite C o l'infezione da HIV.
17. Per le coorti 2-5, evidenza di perdita dell'udito che non può essere compensata nei test del potenziale correlato all'evento (ERP), valutata mediante esame audiologico.
18. Evidenza di abuso di alcol, definita come consumo regolare di alcol nei 6 mesi precedenti lo screening definito come > 7 drink/settimana per le femmine e > 14 drink/settimana per i maschi dove 1 drink = 5 once (150 ml) di vino o 12 once ( 360 ml) di birra o 1,5 once (45 ml) di superalcolici. È inoltre vietato l'uso di sostanze illecite e l'uso di droghe ricreative (come la marijuana) nei 3 mesi precedenti la visita di screening.
19. Abuso attuale di sostanze illecite, utilizzando la definizione di disturbo da uso di sostanze del Manuale diagnostico e statistico V.
20. Ha uno screening delle urine positivo per droghe d'abuso (vedere Tabella 10 1) al giorno dello screening e del ricovero (giorno -2 per MAD e giorno -1 per SAD).
21. Attualmente incinta, pianificando una gravidanza durante il corso dello studio o madre che allatta.
22. Allo Screening, se le risposte della Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) (risposte "sì" al punto 4 o 5) indicano che il soggetto potrebbe aver sperimentato un'ideazione suicidaria associata all'intento o al piano effettivo entro 12 mesi dallo Screening, può ha avuto una storia di comportamento suicidario negli ultimi 10 anni, o ha avuto una storia di comportamento suicidario ricorrente nel corso della vita, il soggetto sarà escluso dalla partecipazione allo studio.
23. Precedente raccolta di liquido cerebrospinale (CSF) entro 30 giorni prima dell'ammissione all'unità di ricerca clinica.
24. Funzione compromessa (velocità di filtrazione glomerulare <60 ml/min) secondo il metodo di calcolo della malattia renale cronica-collaborazione epidemiologica (CKD-EPI creatinina). Può essere ripetuto una volta durante lo Screening e una volta durante il ricovero.
25. Elevata pressione arteriosa sistolica (>140 mmHg) o pressione arteriosa diastolica (>90 mmHg) e/o aumento dell'intervallo QT corretto (QTc) (>450 msec per gli uomini o >470 msec per le donne) o fattori di rischio aggiuntivi per torsioni di punta tra cui insufficienza cardiaca, ipokaliemia o storia familiare di sindrome del QT lungo al giorno dello screening o del ricovero. Può essere ripetuto una volta durante lo Screening e una volta durante il ricovero.
26. Ha donato sangue (≥500 ml) o emoderivati ​​entro 6 settimane (42 giorni) prima del ricovero.
27. Il soggetto è sordo o ha una perdita dell'udito superiore a 25 decibel (dB) in una o entrambe le orecchie.