GATE-202 在健康志愿者中的多次递增剂量和脑电图试验

纳入标准：

1. 受试者是一名健康的志愿者，能够理解研究的要求，提供书面知情同意书，遵守研究限制，并同意返回进行必要的评估。
2. 在签署知情同意书时，受试者必须年满 18 至 55 岁（含）。
3. 受试者的 BMI 在 18.5 kg/m2 和 30 kg/m2（含）之间，最小体重为 50 kg。
4. 对象是男性或女性。

5. 如果女性没有怀孕，没有母乳喂养，并且至少满足以下条件之一，则有资格参加：

   • 手术绝育或至少 2 年绝经，在筛选时通过促卵泡激素 (FSH) 确认，或者，
   • 如果有生育能力的女性 (WOCBP)，受试者必须使用可接受的节育方法从筛选日期到最后一次研究干预后至少 30 天，并且必须在筛选前 24 小时内进行有记录的阴性血液或尿液妊娠试验给药（SAD 队列）或给药前 48 小时内（MAD 队列）。 如果报告不育或绝经后，将通过 FSH 确认。

6. 男性受试者必须满足以下条件之一：

   • 手术无菌
   • 如果未通过手术绝育，则从随机化时间到最后一剂研究干预后 28 天，使用附录 4 中详述的可接受的避孕方式。 建议男性受试者或女性受试者的男性伴侣在最后一次研究干预剂量后 28 个日历日内不要捐献来自筛选（访问 1）的精子。 强烈建议男性受试者在这段时间内告知女性伴侣他们需要使用可接受的节育方法。
7. 临床实验室值 < 正常上限的 2 倍或研究者在筛选和入院日认为无临床意义。

排除标准：

1. I 型或 II 型糖尿病。
2. 在过去 5 年内患过恶性肿瘤，但非转移性基底细胞癌或鳞状细胞皮肤癌或宫颈局部原位癌除外。
3. 对包括氯胺酮、右美沙芬、美金刚、美沙酮、右丙氧芬或酮贝米酮在内的 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体配体过敏或敏感或不耐受的历史。
4. 精神疾病，包括重度抑郁症、双相情感障碍、焦虑症或精神分裂症，或研究者认为会干扰研究干预安全性评估的其他医学状况。
5. 癫痫发作（包括热性惊厥）的任何个人或家族史或癫痫诊断或不明原因的意识丧失发作。
6. 研究者认为有可能降低癫痫发作阈值的任何神经或其他医学病史，例如，头部震荡史、创伤性脑损伤、服用任何可能降低癫痫发作阈值的药物、大脑发育异常，或代谢原因，包括电解质异常，如低钠血症。
7. 受试者在侵入性操作或手术或已知凝血或血小板异常后有出血过多的病史，或在 7 天内服用过任何血液稀释剂或影响血小板功能的药物，如阿司匹林、非甾体类抗炎药、皮质类固醇（外用除外）或华法林在登记之前或已知对可用于腰椎导管插入术的任何麻醉剂过敏。
8. 受试者有感染史，需要在入组前 45 天内静脉注射抗生素或在入组前 30 天内口服抗生素，并且在就诊时发热或有与感染相符的体征/症状。
9. 受试者有腰椎异常病史或体格检查证据表明可能无法放置脊髓导管、存在椎管内分流装置（例如脑室腹腔分流术）或颅内压升高、正常压力脑积水或其他神经系统疾病病史研究者认为会妨碍安全参与研究。 排除脊柱异常的腰椎 X 光检查必须在过去 12 个月内进行并提供，否则受试者必须同意进行一次检查作为资格的一部分。
10. 研究者、安全监督员或申办者研究监督员认为，有严重肾功能或肝功能损害、严重活动性肝病或其他可能妨碍安全参与研究的临床重要医疗状况的病史。
11. 具有与严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）一致的临床体征和症状的受试者；例如，在筛选访问前 14 天内或入院时出现发烧、干咳、呼吸困难、喉咙痛、疲劳或 SARS-CoV-2 检测结果呈阳性。
12. 患有严重 SARS-CoV-2（体外膜氧合，机械通气）病程的受试者。
13. 在参加研究后 14 天内，目前正在服用处方药或非处方药，包括草药疗法。
14. 在参加本研究之前的 30 天或 5 个半衰期内（以较长者为准）接受了另一种研究药物或设备（定义为入院时间；MAD 第 -2 天和 SAD 第 -1 天）。
15. 先前在本研究中随机化。
16. 在筛查时乙型肝炎表面抗原、乙型肝炎核心抗体、丙型肝炎抗体或人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测呈阳性，或之前接受过乙型肝炎、丙型肝炎或 HIV 感染治疗。
17. 对于队列 2-5，听力损失的证据无法在事件相关电位 (ERP) 测试中得到补偿，通过听力学检查进行评估。
18. 酒精滥用的证据，定义为筛查前 6 个月内经常饮酒，女性每周饮酒次数 > 7 次，男性每周饮酒次数 > 14 次，其中 1 次饮酒 = 5 盎司（150 毫升）葡萄酒或 12 盎司（ 360 毫升）啤酒或 1.5 盎司（45 毫升）烈性酒。 也禁止在筛选访视前 3 个月内使用非法物质和消遣性药物（例如大麻）。
19. 当前滥用非法物质，使用物质使用障碍的诊断和统计手册 V 定义。
20. 在筛查和入院日（MAD 第 -2 天和 SAD 第 -1 天），滥用药物尿液筛查呈阳性（见表 10-1）。
21. 目前怀孕，计划在研究过程中怀孕，或哺乳母亲。
22. 在筛选时，如果哥伦比亚自杀严重程度评定量表 (C-SSRS) 的回答（第 4 项或第 5 项的“是”回答）表明受试者可能在筛选后 12 个月内经历过与实际意图或计划相关的自杀意念，则可能在过去 10 年内有自杀行为史，或有任何反复自杀行为的终生史，受试者将被排除在参与研究之外。
23. 进入临床研究单位前 30 天内的先前脑脊液 (CSF) 收集。
24. 慢性肾病-流行病学协作（CKD-EPI 肌酐）计算方法的功能受损（肾小球滤过率 <60 mL/min）。 可以在筛选期间重复一次，在入场期间重复一次。
25. 收缩压升高 (>140 mmHg) 或舒张压 (>90 mmHg) 和/或校正 QT 间期 (QTc) 增加（男性 >450 毫秒或女性 >470 毫秒）或尖端扭转型室性心动过速的其他危险因素，包括在筛选或入院日心力衰竭、低钾血症或长 QT 综合征家族史。 可以在筛选期间重复一次，在入场期间重复一次。
26. 入院前6周（42天）内曾献血（≥500mL）或血液制品者。
27. 对象耳聋或单耳或双耳听力损失超过 25 分贝 (dB)。