Seguridad y eficacia de apixabán frente a warfarina en pacientes en diálisis peritoneal con fibrilación auricular no valvular (APIDP2)

Varios ensayos controlados aleatorios han establecido el interés de los anticoagulantes orales (ACO) directos (dabigatrán, apixabán, rivaroxabán y edoxabán) en comparación con los antagonistas de la vitamina K para el tratamiento de la fibrilación auricular (FA) no valvular para prevenir eventos tromboembólicos, así como su perfil de seguridad (menos eventos hemorrágicos mayores con ACO) en la población general. Sin embargo, los estudios con ACO no incluyeron pacientes con enfermedad renal terminal (ESRD) en diálisis, mientras que los ACO se eliminan parcialmente por los riñones.

Se estima que la prevalencia de FA en la población general oscila alrededor del 1% según la edad, llegando al 8% en pacientes mayores de 80 años. Esta prevalencia es del 20% y 14% en pacientes en hemodiálisis y diálisis peritoneal. Además, la FA se asocia con mayores tasas de morbilidad y mortalidad en pacientes con enfermedad renal crónica avanzada, en contraste con los pacientes con función renal conservada, con una tasa de mortalidad global de hasta el 40% a los 2 años. Por otro lado, los pacientes en diálisis tienen un riesgo particularmente alto de sufrir un accidente cerebrovascular hemorrágico y hemorragia, aunque los pacientes sometidos a diálisis peritoneal parecen tener menos probabilidades de desarrollar un accidente cerebrovascular hemorrágico que aquellos sometidos a hemodiálisis. Por tanto, la cuestión del uso de anticoagulantes orales para la prevención del accidente cerebrovascular en pacientes con FA y ESRD todavía está en debate.

Las directrices nefrológicas KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) no recomiendan ninguna anticoagulación rutinaria con ACO y la warfarina sigue siendo la primera opción.

Sin embargo, los ACO podrían ser una alternativa a la warfarina: la monitorización del INR o el puente con heparina ya no serían necesarios; efecto mínimo de los alimentos ricos en vitamina K; y teóricamente menos riesgo de calcificación arterial. Apixabán, un inhibidor oral selectivo directo reversible del factor de coagulación Xa, es el ACO que se excreta menos por los riñones (27%) y se prescribe cada vez más en dosis completas o reducidas en pacientes en diálisis.

Apixaban se introdujo en el mercado en 2012, después del ensayo Apixaban para la reducción de accidentes cerebrovasculares y otros eventos tromboembólicos en la fibrilación auricular (el ensayo ARISTOTLE). Entre 269 pacientes con CrCl (aclaramiento de creatinina) de 25 a 30 ml/min incluidos en el ensayo ARISTOTLE, apixaban causó menos sangrado que warfarina. Hasta la fecha existen 2 ECA que compararon apixabán frente a warfarina en pacientes con FA y ERT en hemodiálisis: RENAL-AF y AXADIA-AFNET. Los dos estudios no lograron llegar a conclusiones sobre eficacia y seguridad; Se necesitan ensayos aleatorios más amplios. Hay estudios retrospectivos que comparan apixaban con warfarina en pacientes en diálisis, o que comparan apixaban con ninguna coagulación, pero no se realizaron análisis de subgrupos para pacientes en diálisis peritoneal.

Sin embargo, apixaban está aprobado por la etiqueta de la FDA de EE. UU. 24 para su uso en pacientes con ESRD mantenidos en hemodiálisis intermitente según el estudio farmacocinético de Wang (5 mg dos veces al día reducido a 2,5 mg dos veces al día cuando la edad es >80 años o el peso es <60 kg). La hemodiálisis requiere una máquina de riñón artificial y se realiza dos o tres veces por semana, mientras que la diálisis peritoneal actúa a través de filtros naturales de forma continua, por lo que son de esperar diferencias farmacocinéticas entre estos dos modos de técnicas de purificación extrarrenal.

Con el estudio APIDP1, el primer estudio farmacocinético de apixaban en pacientes con ESRD en diálisis peritoneal, los investigadores demostraron diferencias en los parámetros farmacocinéticos en comparación con una población con función renal normal.

Luego, los investigadores pretenden proponer el estudio APIDP2, un ensayo controlado aleatorio que evaluará la seguridad y eficacia de apixaban para la prevención del accidente cerebrovascular en sujetos con ESRD en diálisis peritoneal crónica con fibrilación auricular.

El ensayo APIDP2 es una evaluación de resultados prospectiva, aleatorizada, abierta y ciega de apixaban versus warfarina en pacientes que reciben diálisis peritoneal con FA y una puntuación CHA2DS2-VASC2 ≥2. Los pacientes son asignados aleatoriamente 1:1 a 2,5 mg de apixaban dos veces al día o warfarina con dosis ajustada.

El resultado primario será la incidencia de hemorragia mayor o no mayor clínicamente relevante. Los resultados secundarios incluyeron accidente cerebrovascular, mortalidad, infarto de miocardio y farmacodinamia de apixaban. El seguimiento será de un año o al menos una semana después de la interrupción de la anticoagulación.

Las medidas farmacodinámicas tienen como objetivo investigar la relación entre la actividad antiXa y la toxicidad, que puede ser más fuerte que la relación entre dosis y toxicidad. De hecho, en ApiDP1, la variabilidad interindividual en las concentraciones plasmáticas fue alta (30-50%). Si se verifica la hipótesis, entonces la actividad de apixaban antiXa podría usarse para el seguimiento terapéutico farmacológico en esta población.