Sicherheit und Wirksamkeit von Apixaban im Vergleich zu Warfarin bei Peritonealdialysepatienten mit nicht valvulärem Vorhofflimmern (APIDP2)

Mehrere randomisierte kontrollierte Studien haben das Interesse direkter oraler Antikoagulanzien (OACs) (Dabigatran, Apixaban, Rivaroxaban und Edoxaban) im Vergleich zu Vitamin-K-Antagonisten für die Behandlung von nicht valvulärem Vorhofflimmern (AF) zur Vorbeugung thromboembolischer Ereignisse sowie deren Folgen nachgewiesen Sicherheitsprofil (weniger schwere Blutungen unter OACs) in der Allgemeinbevölkerung. In Studien mit OACs wurden jedoch keine Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) zur Dialyse eingeschlossen, wohingegen OACs teilweise über die Nieren eliminiert werden.

Die Prävalenz von Vorhofflimmern in der Allgemeinbevölkerung liegt je nach Alter schätzungsweise bei etwa 1 % und erreicht bei Patienten über 80 Jahren 8 %. Diese Prävalenz liegt bei 20 % und bei Patienten unter Hämodialyse und Peritonealdialyse bei 14 %. Darüber hinaus ist Vorhofflimmern bei Patienten mit fortgeschrittener chronischer Nierenerkrankung mit einer höheren Morbiditäts- und Mortalitätsrate verbunden, im Gegensatz zu Patienten mit erhaltener Nierenfunktion, wobei die Gesamtmortalitätsrate nach 2 Jahren bis zu 40 % beträgt. Andererseits besteht bei Dialysepatienten ein besonders hohes Risiko für einen hämorrhagischen Schlaganfall und Blutungen, obwohl bei Patienten, die sich einer Peritonealdialyse unterziehen, die Wahrscheinlichkeit, einen hämorrhagischen Schlaganfall zu entwickeln, offenbar geringer ist als bei Patienten, die sich einer Hämodialyse unterziehen. Daher wird die Frage des Einsatzes oraler Antikoagulanzien zur Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern und terminaler Niereninsuffizienz immer noch diskutiert.

In den nephrologischen Leitlinien KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) wird keine routinemäßige Antikoagulation mit OACs empfohlen, und Warfarin ist immer noch die erste Wahl.

Allerdings könnten OACs eine Alternative zu Warfarin sein: INR-Überwachung oder Heparin-Bridging wären nicht mehr notwendig; minimale Beeinträchtigung durch Vitamin-K-reiche Lebensmittel; und theoretisch geringeres Risiko einer Arterienverkalkung. Apixaban, ein oraler selektiver direkter reversibler Inhibitor des Gerinnungsfaktors

Apixaban wurde 2012 auf den Markt gebracht, nach der Studie „Apixaban zur Reduzierung von Schlaganfällen und anderen thromboembolischen Ereignissen bei Vorhofflimmern“ (die ARISTOTLE-Studie). Bei 269 Patienten mit einer CrCl (Kreatinin-Clearance) von 25 bis 30 ml/min, die in die ARISTOTLE-Studie einbezogen wurden, verursachte Apixaban weniger Blutungen als Warfarin. Bisher gibt es zwei RCT, die Apixaban mit Warfarin bei Patienten mit Vorhofflimmern und terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse verglichen: RENAL-AF und AXADIA-AFNET. In den beiden Studien konnten keine Schlussfolgerungen zur Wirksamkeit und Sicherheit gezogen werden; Es sind größere randomisierte Studien erforderlich. Es gibt retrospektive Studien zum Vergleich von Apixaban mit Warfarin bei Dialysepatienten oder zum Vergleich von Apixaban mit keiner Gerinnung, eine Subgruppenanalyse für Peritonealdialysepatienten wurde jedoch nicht durchgeführt.

Dennoch ist Apixaban von der US-amerikanischen FDA für die Anwendung bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz zugelassen, die auf der Grundlage der pharmakokinetischen Studie von Wang (5 mg zweimal täglich, reduziert auf 2,5 mg zweimal täglich bei einem Alter von > 80 Jahren oder einem Gewicht < 60 kg) eine intermittierende Hämodialyse erhalten. Die Hämodialyse erfordert eine künstliche Nierenmaschine und wird zwei- bis dreimal pro Woche durchgeführt, während die Peritonealdialyse kontinuierlich über natürliche Filter erfolgt. Daher sind Unterschiede in der Pharmakokinetik zwischen diesen beiden Arten extrarenaler Reinigungstechniken zu erwarten.

Mit der APIDP1-Studie, der ersten Pharmakokinetikstudie von Apixaban bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Peritonealdialyse, zeigten die Forscher Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern im Vergleich zu einer Population mit normaler Nierenfunktion.

Anschließend wollen die Forscher die APIDP2-Studie vorschlagen, eine randomisierte kontrollierte Studie, die die Sicherheit und Wirksamkeit von Apixaban zur Schlaganfallprävention bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter chronischer Peritonealdialyse und Vorhofflimmern bewerten wird.

Bei der APIDP2-Studie handelt es sich um eine prospektive, randomisierte, offene, verblindete Ergebnisbewertung von Apixaban im Vergleich zu Warfarin bei Patienten, die eine Peritonealdialyse mit Vorhofflimmern und einem CHA2DS2-VASC2-Score ≥2 erhalten. Den Patienten werden nach dem Zufallsprinzip 1:1 bis 2,5 mg Apixaban zweimal täglich oder dosisangepasstes Warfarin zugewiesen.

Der primäre Endpunkt wird das Auftreten schwerwiegender oder klinisch relevanter nicht schwerwiegender Blutungen sein. Zu den sekundären Endpunkten gehörten Schlaganfall, Mortalität, Myokardinfarkt und die Pharmakodynamik von Apixaban. Die Nachuntersuchung erfolgt ein Jahr oder mindestens eine Woche nach Absetzen der Antikoagulation.

Pharmakodynamische Maßnahmen zielen darauf ab, den Zusammenhang zwischen AntiXa-Aktivität und Toxizität zu untersuchen, der möglicherweise stärker ist als der Zusammenhang zwischen Dosis und Toxizität. Tatsächlich war bei ApiDP1 die interindividuelle Variabilität der Plasmakonzentrationen hoch (30–50 %). Wenn sich die Hypothese bestätigt, könnte die Apixaban-AntiXa-Aktivität zur pharmakologischen Therapieüberwachung in dieser Population genutzt werden.