Apiksabanin turvallisuus ja teho varfariiniin verrattuna peritoneaalidialyysipotilailla, joilla on ei-läppäinen eteisvärinä (APIDP2)

Useat satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset ovat osoittaneet suorien oraalisten antikoagulanttien (OAC) (dabigatraani, apiksabaani, rivaroksabaani ja edoksabaani) kiinnostuksen K-vitamiiniantagonistiin verrattuna ei-läppäisen eteisvärinän (AF) hoidossa tromboembolisten tapahtumien ja niiden ehkäisyyn. turvallisuusprofiili (vähemmän vakavia verenvuototapahtumia OAC:n yhteydessä) yleisväestössä. OAC:illa tehtyihin tutkimuksiin ei kuitenkaan otettu dialyysihoitoa saavia potilaita, joilla oli loppuvaiheen munuaissairaus (ESRD), kun taas OAC:t eliminoituvat osittain munuaisten kautta.

AF:n esiintyvyyden yleisväestössä arvioidaan olevan noin 1 % iästä riippuen ja yli 80-vuotiailla potilailla 8 %. Tämä esiintyvyys on 20 % ja 14 % hemodialyysi- ja peritoneaalidialyysipotilailla. Lisäksi AF liittyy korkeampaan sairastuvuus- ja kuolleisuuteen potilailla, joilla on pitkälle edennyt krooninen munuaissairaus, toisin kuin potilailla, joiden munuaisten toiminta on säilynyt ja joiden kokonaiskuolleisuus on jopa 40 % 2 vuoden kuluttua. Toisaalta dialyysipotilailla on erityisen suuri hemorragisen aivohalvauksen ja verenvuodon riski, vaikka peritoneaalidialyysihoitoa saavilla potilailla näyttää olevan pienempi riski saada hemorraginen aivohalvaus kuin hemodialyysihoitoa saavilla potilailla. Joten kysymys oraalisten antikoagulanttien käytöstä aivohalvauksen ehkäisyyn potilailla, joilla on AF ja ESRD, ovat edelleen keskustelun kohteena.

Nefrologisissa ohjeissa KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) -lausunnot eivät suosittele mitään rutiininomaista OAC-antikoagulaatiota, ja varfariini on edelleen ensimmäinen valinta.

OAC:t voisivat kuitenkin olla vaihtoehto varfariinille: INR-seuranta tai hepariinin siltaus ei olisi enää tarpeen; K-vitamiinia sisältävien elintarvikkeiden vähäinen vaikutus; ja teoriassa pienempi valtimoiden kalkkeutumisen riski. Apiksabaani, suun kautta otettava selektiivinen, suora palautuva hyytymistekijä Xa:n estäjä, on OAC, joka erittyy vähemmän munuaisten kautta (27 %), ja sitä määrätään yhä useammin joko täysillä tai pienemmillä annoksilla dialyysipotilaille.

Apiksabaani tuotiin markkinoille vuonna 2012 apiksabanin aivohalvauksen ja muiden tromboembolisten tapahtumien vähentämiseksi eteisvärinätutkimuksessa (ARISTOTELE-tutkimus) jälkeen. 269 ​​potilaalla, joiden CrCl (kreatiniinipuhdistuma) oli 25-30 ml/min, jotka sisältyivät ARISTOLE-tutkimukseen, apiksabaani aiheutti vähemmän verenvuotoa kuin varfariini. Tähän mennessä on olemassa kaksi tutkimusta, joissa apiksabaania verrattiin varfariiniin hemodialyysipotilailla, joilla on AF ja ESRD: RENAL-AF ja AXADIA-AFNET. Kahdessa tutkimuksessa ei voitu tehdä johtopäätöksiä tehosta ja turvallisuudesta; laajempi satunnaistettu tutkimus tarvitaan. On olemassa retrospektiivisiä tutkimuksia, joissa apiksabaania verrataan varfariiniin dialyysipotilailla tai apiksabaania ei-koagulaatioon, mutta peritoneaalidialyysipotilaille ei tehty alaryhmäanalyysiä.

Silti apiksabaani on US FDA:n merkintä 24 hyväksynyt käytettäväksi potilailla, joilla on jaksoittaista hemodialyysihoitoa sairastavilla potilailla, joilla on jaksollinen hemodialyysi (5 mg kahdesti vuorokaudessa vähennettynä 2,5 mg:aan kahdesti vuorokaudessa, kun ikä on yli 80 vuotta tai paino alle 60 kg). Hemodialyysi vaatii keinomunuaisen koneen, ja se suoritetaan kaksi tai kolme kertaa viikossa, kun taas peritoneaalidialyysi toimii jatkuvasti luonnollisten suodattimien kautta, joten näiden kahden munuaisten ulkopuolisen puhdistustekniikan farmakokinetiikan eroja on odotettavissa.

APIDP1-tutkimuksessa, joka on ensimmäinen apiksabaanin farmakokinetiikkatutkimus peritoneaalidialyysipotilailla, joilla oli loppuvaiheen loppuvaiheen sairaus, tutkijat osoittivat eroja farmakokineettisissä parametreissä verrattuna normaaliin munuaisten toimintaan.

Tämän jälkeen tutkijat pyrkivät ehdottamaan APIDP2-tutkimusta, satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta, jossa arvioidaan apiksabaanin turvallisuutta ja tehoa aivohalvauksen ehkäisyyn potilailla, joilla on ESRD ja jotka saavat kroonista peritoneaalidialyysihoitoa ja eteisvärinää.

APIDP2-tutkimus on prospektiivinen, satunnaistettu, avoin, sokkoutettu apiksabaanin ja varfariinin tulosarviointi potilailla, jotka saavat peritoneaalidialyysihoitoa AF:n kanssa ja CHA2DS2-VASC2-pistemäärä ≥2. Potilaille jaetaan satunnaisesti 1:1–2,5 mg apiksabaania kahdesti vuorokaudessa tai annossovitettua varfariinia.

Ensisijainen tulos on suuren tai kliinisesti merkityksellisen ei-suuren verenvuodon ilmaantuvuus. Toissijaisia ​​tuloksia olivat aivohalvaus, kuolleisuus, sydäninfarkti ja apiksabaanin farmakodynamiikka. Seuranta kestää vuoden tai vähintään yhden viikon antikoagulaatiohoidon lopettamisen jälkeen.

Farmakodynaamisilla toimenpiteillä pyritään tutkimaan antiXa-aktiivisuuden ja toksisuuden välistä yhteyttä, joka voi olla vahvempi kuin annoksen ja toksisuuden välinen suhde. Itse asiassa ApiDP1:ssä yksilöiden välinen vaihtelu plasmapitoisuuksissa oli suuri (30-50 %). Jos hypoteesi vahvistetaan, apiksabaani antiXa -aktiivisuutta voitaisiin käyttää farmakologiseen terapeuttiseen seurantaan tässä populaatiossa.