Estudio clínico de BRL-101 en la ECF grave

Criterios de inclusión:

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Los sujetos deben cumplir todos los siguientes criterios de inclusión para ser elegibles para inscribirse en el estudio:

1. El sujeto (o su representante o tutor legalmente autorizado) firmará y fechará un formulario de consentimiento informado (ICF) y, cuando corresponda, un formulario de consentimiento.
2. Sujetos de 3 a 35 años de edad, inclusive, en la fecha del consentimiento informado.
3. Los genotipos de ECF grave clínicamente confirmada incluyen: βS/βS, βS/β + o βS/β0. La ECF grave se define como tener al menos 2 eventos de VOC por año durante los 2 años anteriores a la detección y requerir atención de apoyo adecuada, incluido un programa de manejo del dolor y terapia HU (si está indicada).
4. Estado funcional de Karnofsky de ≥80% para sujetos ≥16 años de edad. Estado funcional de Lansky de ≥80% para sujetos <16 años de edad (ver Apéndices 1 y 2).
5. Elegible para un autotrasplante de células madre según el criterio del investigador.
6. Dispuesto y capaz de cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio, las pautas anticonceptivas y otros procedimientos del estudio.
7. Dispuesto a participar en un estudio de seguimiento adicional a largo plazo después de completar este estudio (Estudio 2022-LTF-BRL-101).
8. Los sujetos en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante al menos 6 meses después de la infusión de BRL-101 durante el estudio.

Criterio de exclusión:

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Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no son elegibles para inscribirse en el estudio:

1. Contraindicaciones conocidas, intolerancia o hipersensibilidad a los movilizadores de células madre hematopoyéticas, la inyección de busulfano o el dimetilsulfóxido (DMSO) o los componentes relacionados con el fármaco del estudio.
2. Son elegibles para un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas y han encontrado donantes con HLA idéntico.
3. Alo-TCMH previo, terapia génica o terapia de edición genética.
4. Infección bacteriana, viral, fúngica o parasitaria activa y clínicamente significativa según lo determine el investigador.
5. Nivel de HbF> 15,0%, independientemente del tratamiento concomitante con tratamientos inductores de HbF como HU.
6. Tratamiento con transfusiones periódicas de glóbulos rojos que, en opinión del investigador, no pueden interrumpirse después del injerto.
7. Más de 10 hospitalizaciones no planificadas o visitas al departamento de emergencias relacionadas con ECF en el año anterior a la evaluación y el investigador consideró que se trataba de un dolor crónico significativo en lugar de una crisis de dolor agudo.
8. Un historial de anomalías clínicamente significativas de la prueba Doppler transcraneal (TCD) o anomalías de la prueba en opinión del investigador.
9. Antecedentes de enfermedad de Moyamoya no tratada o presencia de enfermedad de Moyamoya en la selección que, en opinión del investigador, pone a los sujetos en riesgo de hemorragia.
10. el sujeto ha participado en otros estudios clínicos y ha consumido medicamentos en los 3 meses anteriores a la selección.
11. Recuento de glóbulos blancos < 3 × 109/L y/o recuento de plaquetas < 100 × 109/L no debido a hiperesplenismo a juicio del investigador.
12. INR > 1,5×LSN, TTPA > 1,5×LSN.
13. Creatinina > 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina endógena < 60 ml/min (calculado según la fórmula de Cockcroft-Gault, ver Apéndice 3).
14. ALT o AST > 3×LSN, o valor de bilirrubina directa > 2,5×LSN.
15. Sobrecarga grave de hierro con ferritina sérica ≥ 5000 ng/ml, hierro hepático > 15 mg Fe/g de peso seco (o MRIT2* hepático < 1,4 ms o > 588 Hz), o MRI-T2* cardíaco < 10 ms.
16. FEVI < 50%.
17. DLco < 50 % previsto (hemoglobina corregida o/y volumen alveolar) o capacidad vital forzada (FVC) (medida/predicha) < 60 % (para niños para quienes no se pudo determinar la DLco), o análisis de gases en sangre anormales (para niños más pequeños sólo con función ventilatoria indetectable).
18. Antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) positivo o ADN-VHB positivo; anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) positivos; anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivos; anticuerpos específicos de sífilis (TP) positivos; ADN-EBV positivo para el virus de Epstein-Barr; Citomegalovirus CMV-ADN positivo.
19. Historia de un trastorno hemorrágico significativo.
20. Historia o antecedentes familiares de malignidad o trastorno mieloproliferativo.
21. Cualquier enfermedad del sistema cardiovascular previa o actual, como insuficiencia cardíaca congestiva, arritmia, enfermedad miocárdica, valvulopatía cardíaca o hipertensión pulmonar; cirrosis, fibrosis hepática o hepatitis activa; enfermedades del sistema nervioso central o enfermedades mentales.
22. Presencia de disfunción inmune o trastornos endocrinos, como diabetes mellitus insulinodependiente, hipertiroidismo o insuficiencia.
23. Hembras gestantes o en período de lactancia.
24. Cualquier condición que, a juicio del investigador, haría inapropiada la participación en este estudio clínico.