Estudo clínico de BRL-101 na doença falciforme grave

Critério de inclusão:

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Os sujeitos devem atender a todos os seguintes critérios de inclusão para serem elegíveis para inscrição no estudo:

1. O sujeito (ou seu representante ou responsável legalmente autorizado) assinará e datará um termo de consentimento livre e esclarecido (CIF) e, quando aplicável, um termo de consentimento.
2. Sujeitos de 3 a 35 anos de idade, inclusive, na data do consentimento informado.
3. SCD grave clinicamente confirmada, os genótipos incluem: βS/βS, βS/β + ou βS/β0. A doença falciforme grave é definida como tendo pelo menos 2 eventos de COV por ano durante os 2 anos anteriores ao rastreio e necessitando de cuidados de suporte adequados, incluindo um programa de controlo da dor, terapia HU (se indicado).
4. Status de desempenho de Karnofsky ≥80% para indivíduos ≥16 anos de idade. Status de desempenho de Lansky ≥80% para indivíduos com <16 anos de idade (ver Apêndice 1 e 2).
5. Elegível para transplante autólogo de células-tronco de acordo com o julgamento do investigador.
6. Disposto e capaz de cumprir as visitas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais, diretrizes anticoncepcionais e outros procedimentos do estudo.
7. Disposto a participar de um estudo adicional de acompanhamento de longo prazo após a conclusão deste estudo (Estudo 2022-LTF-BRL-101).
8. Indivíduos com potencial para engravidar devem usar métodos contraceptivos eficazes por pelo menos 6 meses após a infusão de BRL-101 durante o estudo.

Critério de exclusão:

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Sujeitos que atendam a qualquer um dos seguintes critérios não são elegíveis para inscrição no estudo:

1. Contra-indicações conhecidas, intolerância ou hipersensibilidade a mobilizadores de células-tronco hematopoiéticas, injeção de busulfan ou dimetilsulfóxido (DMSO) ou componentes relacionados ao medicamento em estudo.
2. Elegível para transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas e encontrou doadores HLA idênticos.
3. Alo-HSCT prévio, terapia genética ou terapia de edição genética.
4. Infecção bacteriana, viral, fúngica ou parasitária clinicamente significativa e ativa, conforme determinado pelo investigador.
5. Nível de HbF> 15,0%, independentemente do tratamento concomitante com tratamentos indutores de HbF, como HU.
6. Tratamento com transfusões regulares de hemácias que, na opinião do investigador, não podem ser interrompidas após o enxerto.
7. Mais de 10 hospitalizações não planejadas ou visitas ao pronto-socorro relacionadas à doença falciforme no 1 ano anterior à triagem e o investigador consideraram que se tratava de uma dor crônica significativa, em vez de uma crise de dor aguda.
8. Uma história de anormalidades no teste Doppler transcraniano (TCD) clinicamente significativas ou anormalidades no teste na opinião do investigador.
9. História de doença de Moyamoya não tratada ou presença de doença de Moyamoya na triagem que, na opinião do investigador, coloca os indivíduos em risco de sangramento.
10. o sujeito participou de outros estudos clínicos e usou medicamentos nos 3 meses anteriores à triagem.
11. Contagem de glóbulos brancos < 3 × 109/L e/ou contagem de plaquetas < 100 × 109/L não devido a hiperesplenismo conforme avaliado pelo investigador.
12. INR > 1,5×ULN, APTT > 1,5×ULN.
13. Creatinina > 1,5 × LSN ou depuração de creatinina endógena < 60 ml/min (calculada de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault, ver Apêndice 3).
14. ALT ou AST > 3×ULN, ou valor de bilirrubina direta > 2,5×ULN.
15. Sobrecarga grave de ferro com ferritina sérica ≥ 5.000 ng/ml, ferro hepático > 15 mg Fe/g de peso seco (ou MRIT2 hepático* < 1,4 ms ou > 588 Hz) ou RM-T2* cardíaca* < 10 ms.
16. FEVE < 50%.
17. DLco < 50% do previsto (hemoglobina corrigida e/ou volume alveolar) ou capacidade vital forçada (CVF) (medida/prevista) < 60% (para crianças para as quais a DLco não pôde ser determinada) ou análise de gases sanguíneos anormais (para crianças mais novas somente com função ventilatória indetectável).
18. Antígeno de superfície do vírus da hepatite B (HBsAg) positivo ou HBV-DNA positivo; anticorpo contra o vírus da hepatite C (HCV) positivo; anticorpo contra o vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo; anticorpo específico para sífilis (TP) positivo; Vírus Epstein-Barr EBV-DNA positivo; citomegalovírus CMV-DNA positivo.
19. História de um distúrbio hemorrágico significativo.
20. História ou história familiar de malignidade ou distúrbio mieloproliferativo.
21. Quaisquer doenças anteriores ou atuais do sistema cardiovascular, como insuficiência cardíaca congestiva, arritmia, doença miocárdica, doença cardíaca valvular ou hipertensão pulmonar; cirrose, fibrose hepática ou hepatite ativa; doenças do sistema nervoso central ou doenças mentais.
22. Presença de disfunção imunológica ou distúrbios endócrinos, como diabetes mellitus dependente de insulina, hipertireoidismo ou insuficiência.
23. Mulheres grávidas ou amamentando.
24. Qualquer condição que, na opinião do investigador, torne inadequada a participação neste estudo clínico.