Efectos de la cetosis de 2 semanas sobre el consumo, la utilización y la eficiencia energética de los cuerpos cetónicos del corazón en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (KETO-CHF PET)
Efectos de la cetosis de 2 semanas sobre el consumo, la utilización y la eficiencia externa de cuerpos cetónicos del miocardio en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica
La insuficiencia cardíaca (IC) es un problema de salud importante que afecta a alrededor del 1-2% de las personas en los países occidentales. El riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca a lo largo de la vida es aproximadamente del 20%. A pesar de los avances en la atención de la insuficiencia cardíaca, la tasa de mortalidad a un año de los pacientes con insuficiencia cardíaca sigue siendo alta. Los pacientes con insuficiencia cardíaca también experimentan una reducción de la capacidad física y la calidad de vida. El corazón depende en gran medida de un proceso llamado metabolismo oxidativo para obtener energía, y este proceso requiere un suministro continuo de fuentes de energía como ácidos grasos, glucosa y cuerpos cetónicos. En la insuficiencia cardíaca, hay un cambio en la forma en que el corazón utiliza estas fuentes de energía, lo que afecta su eficiencia.
Los cuerpos cetónicos como el 3-OHB, son moléculas que pueden proporcionar al corazón una fuente de energía más eficiente en comparación con los tradicionales como los ácidos grasos o la glucosa. Se producen en el hígado y son importantes para suministrar energía durante el ayuno, el ejercicio y la enfermedad. Investigaciones recientes sugieren que el 3-OHB podría tener beneficios para los pacientes con insuficiencia cardíaca más allá de simplemente proporcionar energía. Parece reducir la inflamación y el estrés oxidativo en el corazón. Algunos estudios en personas sanas han demostrado que la infusión de 3-OHB aumenta el flujo sanguíneo al corazón.
En pacientes con insuficiencia cardíaca, los investigadores pretenden explorar los efectos cardíacos de un suplemento de 3-OHB durante dos semanas. El objetivo es investigar si este suplemento puede aumentar el consumo y la utilización de 3-OHB por parte del corazón. El estudio involucra a 12 pacientes con IC y fracción de eyección reducida (ICFEr). Los pacientes recibirán un suplemento de éster cetónico cuatro veces al día durante dos semanas y luego tomarán un suplemento de placebo isocalórico durante otras dos semanas.
Los investigadores utilizarán tomografía por emisión de positrones (PET) para estudiar el consumo de oxígeno cardíaco y la captación de 3-OHB. Esto se hace mediante inyección de trazadores (11-C-3-OHB y 11-C-acetato).
El estudio también analizará la eficiencia externa del miocardio (MEE) y el flujo sanguíneo del miocardio (MBF). Para un subconjunto de participantes, los investigadores también tomarán biopsias de miocardio y realizarán análisis más detallados, p. respirometría y microscopía electrónica o secuenciación de ARNm de núcleo único, proteómica y metabolómica, para comprender el impacto del suplemento en las estructuras y funciones celulares del corazón, transcriptoma, proteoma y metaboloma.
En última instancia, este estudio tiene como objetivo determinar si complementar a los pacientes con insuficiencia cardíaca con 3-OHB puede mejorar el uso de energía del corazón y potencialmente proporcionar otros efectos beneficiosos. Esta investigación podría allanar el camino para nuevos tratamientos que mejoren la función del corazón y la calidad de vida de los pacientes con insuficiencia cardíaca.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Central Jutland
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Aarhus, Central Jutland, Dinamarca, 8200
- Aarhus University Hospital
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Diabetes o HbA1c > 48 mmol/L
- enfermedad significativa de la válvula cardíaca
- angina de pecho estable severa
- comorbilidad grave a juicio del investigador
- incapacidad para dar consentimiento informado
- Edad <55 años
- Otra enfermedad o tratamiento que haga que el sujeto no sea apto para participar en el estudio a juicio del investigador.
Criterio de exclusión:
- Insuficiencia cardíaca crónica
- NYHA clase II-III
- fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <40%
- HCG en orina negativa para mujeres en edad fértil
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Ciencia básica
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación cruzada
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: 3-hidroxibutirato
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La intervención se administra en forma de bebida.
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Comparador de placebos: Bebida placebo isocalórica
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La intervención se administra en forma de bebida.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Consumo miocárdico de 3-OHB.
Periodo de tiempo: Los participantes se reúnen durante 2 días de examen con 4 semanas de diferencia. Se trata de un día completo en el que se realizan 4 exploraciones PET/CT cada día.
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La absorción del radiotrazador de cetonas medida en µmol/min/g de tejido en el miocardio se calculará utilizando técnicas de modelado cinético utilizando el software aQuant Research.
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Los participantes se reúnen durante 2 días de examen con 4 semanas de diferencia. Se trata de un día completo en el que se realizan 4 exploraciones PET/CT cada día.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Consumo miocárdico de oxígeno (MVO2)
Periodo de tiempo: Los participantes se reúnen durante 2 días de examen con 4 semanas de diferencia. Se trata de un día completo en el que se realizan 4 exploraciones PET/CT cada día.
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La captación y oxidación del radiotrazador de acetato medida en ml/g/min de tejido en el miocardio se calculará mediante técnicas de modelado cinético utilizando el software aQuant Research.
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Los participantes se reúnen durante 2 días de examen con 4 semanas de diferencia. Se trata de un día completo en el que se realizan 4 exploraciones PET/CT cada día.
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Eficacia externa miocárdica
Periodo de tiempo: Los participantes se reúnen durante 2 días de examen con 4 semanas de diferencia. Se trata de un día completo en el que se realizan 4 exploraciones PET/CT cada día.
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Se refiere a una medida que evalúa la eficacia con la que el corazón convierte su consumo de energía en trabajo externo.
Es un parámetro que evalúa la eficiencia de la función mecánica del corazón en relación con su utilización de energía.
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Los participantes se reúnen durante 2 días de examen con 4 semanas de diferencia. Se trata de un día completo en el que se realizan 4 exploraciones PET/CT cada día.
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Respirometría de alta resolución
Periodo de tiempo: Los participantes se reúnen durante 2 días de examen con 4 semanas de diferencia. Para un subconjunto de participantes, se tomarán 1 biopsia de miocardio y 2 biopsias de músculo esquelético en cada día del examen.
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Tejido picomolar/segundo/mg.
Esta unidad cuantifica la velocidad a la que consume oxígeno la muestra biológica que se está estudiando.
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Los participantes se reúnen durante 2 días de examen con 4 semanas de diferencia. Para un subconjunto de participantes, se tomarán 1 biopsia de miocardio y 2 biopsias de músculo esquelético en cada día del examen.
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Secuenciación de ARNm de núcleo único de músculo esquelético y cardiomiocitos.
Periodo de tiempo: Los participantes se reúnen durante 2 días de examen con 4 semanas de diferencia. Para un subconjunto de participantes, se tomarán 1 biopsia de miocardio y 2 biopsias de músculo esquelético en cada día del examen.
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Secuenciación de ARNm (el transcriptoma) del núcleo de una única célula del músculo esquelético y un cardiomiocito.
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Los participantes se reúnen durante 2 días de examen con 4 semanas de diferencia. Para un subconjunto de participantes, se tomarán 1 biopsia de miocardio y 2 biopsias de músculo esquelético en cada día del examen.
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Proteómica del músculo esquelético y biopsias de miocardio.
Periodo de tiempo: Los participantes se reúnen durante 2 días de examen con 4 semanas de diferencia. Para un subconjunto de participantes, se tomarán 1 biopsia de miocardio y 2 biopsias de músculo esquelético en cada día del examen.
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Análisis sistemático de todo el complemento de proteínas (el proteoma) presente en el músculo esquelético y biopsias de miocardio.
Esto incluye identificar proteínas, determinar su abundancia y estudiar sus modificaciones postraduccionales.
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Los participantes se reúnen durante 2 días de examen con 4 semanas de diferencia. Para un subconjunto de participantes, se tomarán 1 biopsia de miocardio y 2 biopsias de músculo esquelético en cada día del examen.
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Metabolómica del músculo esquelético y biopsias de miocardio.
Periodo de tiempo: Los participantes se reúnen durante 2 días de examen con 4 semanas de diferencia. Para un subconjunto de participantes, se tomarán 1 biopsia de miocardio y 2 biopsias de músculo esquelético en cada día del examen.
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Caracterizar todo el complemento de metabolitos (el metaboloma) en el músculo esquelético y biopsias de miocardio.
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Los participantes se reúnen durante 2 días de examen con 4 semanas de diferencia. Para un subconjunto de participantes, se tomarán 1 biopsia de miocardio y 2 biopsias de músculo esquelético en cada día del examen.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Henrik Henrik, Professor, Aarhus University Hospital
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Nielsen R, Moller N, Gormsen LC, Tolbod LP, Hansson NH, Sorensen J, Harms HJ, Frokiaer J, Eiskjaer H, Jespersen NR, Mellemkjaer S, Lassen TR, Pryds K, Botker HE, Wiggers H. Cardiovascular Effects of Treatment With the Ketone Body 3-Hydroxybutyrate in Chronic Heart Failure Patients. Circulation. 2019 Apr 30;139(18):2129-2141. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.036459.
- Savarese G, Lund LH. Global Public Health Burden of Heart Failure. Card Fail Rev. 2017 Apr;3(1):7-11. doi: 10.15420/cfr.2016:25:2.
- Gormsen LC, Svart M, Thomsen HH, Sondergaard E, Vendelbo MH, Christensen N, Tolbod LP, Harms HJ, Nielsen R, Wiggers H, Jessen N, Hansen J, Botker HE, Moller N. Ketone Body Infusion With 3-Hydroxybutyrate Reduces Myocardial Glucose Uptake and Increases Blood Flow in Humans: A Positron Emission Tomography Study. J Am Heart Assoc. 2017 Feb 27;6(3):e005066. doi: 10.1161/JAHA.116.005066.
- Kolwicz SC Jr, Purohit S, Tian R. Cardiac metabolism and its interactions with contraction, growth, and survival of cardiomyocytes. Circ Res. 2013 Aug 16;113(5):603-16. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.113.302095.
- Selvaraj S, Kelly DP, Margulies KB. Implications of Altered Ketone Metabolism and Therapeutic Ketosis in Heart Failure. Circulation. 2020 Jun 2;141(22):1800-1812. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.045033. Epub 2020 Jun 1.
- Yurista SR, Nguyen CT, Rosenzweig A, de Boer RA, Westenbrink BD. Ketone bodies for the failing heart: fuels that can fix the engine? Trends Endocrinol Metab. 2021 Oct;32(10):814-826. doi: 10.1016/j.tem.2021.07.006. Epub 2021 Aug 26.
- Monzo L, Sedlacek K, Hromanikova K, Tomanova L, Borlaug BA, Jabor A, Kautzner J, Melenovsky V. Myocardial ketone body utilization in patients with heart failure: The impact of oral ketone ester. Metabolism. 2021 Feb;115:154452. doi: 10.1016/j.metabol.2020.154452. Epub 2020 Nov 26.
- Ho KL, Zhang L, Wagg C, Al Batran R, Gopal K, Levasseur J, Leone T, Dyck JRB, Ussher JR, Muoio DM, Kelly DP, Lopaschuk GD. Increased ketone body oxidation provides additional energy for the failing heart without improving cardiac efficiency. Cardiovasc Res. 2019 Sep 1;115(11):1606-1616. doi: 10.1093/cvr/cvz045.
- Thai PN, Miller CV, King MT, Schaefer S, Veech RL, Chiamvimonvat N, Bers DM, Dedkova EN. Ketone Ester D-beta-Hydroxybutyrate-(R)-1,3 Butanediol Prevents Decline in Cardiac Function in Type 2 Diabetic Mice. J Am Heart Assoc. 2021 Oct 5;10(19):e020729. doi: 10.1161/JAHA.120.020729. Epub 2021 Sep 29.
- McDonagh TA, Metra M, Adamo M, Gardner RS, Baumbach A, Bohm M, Burri H, Butler J, Celutkiene J, Chioncel O, Cleland JGF, Coats AJS, Crespo-Leiro MG, Farmakis D, Gilard M, Heymans S, Hoes AW, Jaarsma T, Jankowska EA, Lainscak M, Lam CSP, Lyon AR, McMurray JJV, Mebazaa A, Mindham R, Muneretto C, Francesco Piepoli M, Price S, Rosano GMC, Ruschitzka F, Kathrine Skibelund A; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2021 Sep 21;42(36):3599-3726. doi: 10.1093/eurheartj/ehab368. No abstract available.
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Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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