Perfilando la cascada inflamatoria de COVID-19 (CASCADE)

Es esencial definir la cascada inmunoinflamatoria en pacientes con COVID-19 para desarrollar una estrategia de intervención para anular la insuficiencia respiratoria. Para este estudio, se identificaron cuatro grupos de pacientes para informar la caracterización de la enfermedad:

• Pacientes en la comunidad.
• Pacientes al ingreso hospitalario.
• Pacientes que se deterioran rápidamente
• Pacientes críticamente enfermos ventilados Existe una necesidad urgente de dilucidar la firma dinámica de la sangre periférica, incluidos neutrófilos, monocitos, linfocitos y mediadores solubles. De hecho, datos recientes sugieren que la activación y el posterior agotamiento de las células T citotóxicas y la aparición de células T GM-CSF+ CD4+ y monocitos y macrófagos inflamatorios (en sangre y BAL(1,2,3)) están asociados con patología grave en pacientes con COVID-19. Sin embargo, se desconoce la cinética fina de los cambios en estas poblaciones en relación con la progresión de la enfermedad.

En este estudio, se obtendrán muestras de pacientes del NHS Lothian (tanto en atención primaria como en entornos hospitalarios) que hayan dado positivo en la prueba de infección por COVID-19. Una vez autorizado, se obtendrán muestras de sangre y (cuando sea posible) muestras clínicas excedentes de los participantes en momentos definidos durante la duración de su enfermedad. Los participantes que se deterioren rápidamente durante su ingreso hospitalario proporcionarán muestras de sangre más pequeñas y frecuentes para permitir perfilar la respuesta inmunológica/inflamatoria durante el deterioro.

Los pacientes sin COVID-19 pero de edad y estado comórbido comparables actuarán como controles.

Se utilizarán ensayos internos para medir y fenotipar las células inmunes circulantes, su estado de activación y producción de citoquinas (centrándose principalmente en leucocitos polimorfonucleares, fagocitos mononucleares y linfocitos) a partir de muestras de sangre periférica obtenidas de participantes en diferentes etapas de la enfermedad COVID-19.

La sangre y otras muestras clínicas (incluidos, entre otros, lavado broncoalveolar (BAL) y broncoabsorción) se someterán a análisis de laboratorio, incluidos, entre otros; ensayos de liberación de citocinas en sangre total, biomarcadores inflamatorios y números de células, medición de citocinas, análisis de células por citometría de flujo y tinción de células para marcadores.

Los resultados informarán la identificación de biomarcadores optimizados, el momento de las intervenciones y la priorización principal de activos farmacéuticos para estudios o ensayos de medicina experimental para su uso en pantallas automatizadas de alto rendimiento de bibliotecas de compuestos para modular los fenotipos observados y perfilar la vía inflamatoria. Se basará y complementará datos emergentes de otros estudios nacionales o internacionales, p. ISARIC 4C, pero será distinto ya que informa una plataforma de estudio traslacional específica que requiere una mayor profundidad de fenotipado y un análisis cinético más preciso para informar el diseño de los primeros estudios clínicos de terapias inmunomoduladoras reutilizadas. Se pretende que esto acelere la vinculación de la información mecanística básica con los objetivos farmacológicos para el desarrollo y la evaluación de las terapias COVID-19. Los materiales y resultados de la investigación también se utilizarán para desarrollar diagnósticos novedosos y enfoques de pronóstico que puedan ayudar a identificar a los pacientes de alto riesgo que necesitan un mayor nivel de seguimiento o atención y definir más completamente la susceptibilidad y el riesgo.