Profilering af den inflammatoriske kaskade af COVID-19 (CASCADE)

Den immuno-inflammatoriske kaskade er afgørende at definere hos COVID-19-patienter for at udvikle en interventionsstrategi for at ophæve respirationssvigt. Til denne undersøgelse er fire grupper af patienter blevet identificeret for at informere om sygdomskarakterisering:

• Patienter i samfundet
• Patienter ved hospitalsindlæggelse
• Hurtigt forværrede patienter
• Ventilerede, kritisk syge patienter Der er et presserende behov for at belyse den dynamiske perifere blodsignatur, herunder neutrofile, monocytter, lymfocytter og opløselige mediatorer. Nyere data tyder faktisk på, at aktivering og efterfølgende udmattelse af cytotoksiske T-celler og fremkomsten af ​​GM-CSF+ CD4+ T-celler og inflammatoriske monocytter og makrofager (i blod og BAL(1,2,3)) er forbundet med alvorlig patologi hos COVID-19-patienter men den fine kinetik af ændringer i disse populationer i forhold til sygdomsprogression er ukendt.

I denne undersøgelse vil der blive indhentet prøver fra NHS Lothian-patienter (i både primærpleje og hospitalsmiljøer), som er testet positive for COVID-19-infektion. Når der er givet samtykke, vil blodprøver og (hvor det er muligt) overskydende kliniske prøver blive indhentet fra deltagerne på definerede tidspunkter i løbet af deres sygdom. Deltagere, der hurtigt forværres under deres hospitalsindlæggelse, vil give mindre, hyppigere blodprøver for at muliggøre profilering af det immunologiske/inflammatoriske respons under forværring.

Patienter uden COVID-19, men af ​​sammenlignelig alder og comorbid status, vil fungere som kontroller.

In-house assays vil blive brugt til at måle og fænotype cirkulerende immunceller, deres aktiveringsstatus og cytokinproduktion (med fokus primært på polymorfonukleære leukocytter, mononukleære fagocytter og lymfocytter) fra perifere blodprøver opnået fra deltagere på forskellige stadier af COVID-19 sygdom.

Blod og andre kliniske prøver (herunder, men ikke begrænset til, Bronchoalveolar Lavage (BAL), bronkoabsorption) vil gennemgå laboratorieanalyse, herunder men ikke begrænset til; fuldblodscytokinfrigivelsesassays, inflammatoriske biomarkører og celleantal, måling af cytokiner, flowcytometrisk celleanalyse og farvning af celler til markører.

Resultaterne vil informere om identifikation af optimerede biomarkører, timing af interventioner og ledende prioritering af farmaceutiske aktiver til eksperimentelle medicinstudier eller assays til brug i højkapacitetsautomatiserede screeninger af sammensatte biblioteker for at modulere observerede fænotyper og profilere den inflammatoriske vej. Det vil bygge ud fra og supplere nye data fra andre nationale eller internationale undersøgelser, f.eks. ISARIC 4C, men vil være distinkt, da den informerer en specifik translationel undersøgelsesplatform, som kræver større dybde af fænotypebestemmelse og mere præcis kinetisk analyse for at informere design af tidlige kliniske undersøgelser af genbrugte immunmodulerende terapier. Det er meningen, at dette vil fremskynde koblingen af ​​grundlæggende mekanistisk information med lægemiddelmål for udvikling og vurdering af COVID-19-terapier. Forskningsmaterialer og -resultater vil også blive brugt til at udvikle nye diagnostiske og prognostiske tilgange, der kan hjælpe med at identificere højrisikopatienter, som har behov for et højere niveau af overvågning eller pleje og mere fuldstændigt definere modtagelighed og risiko.