Profilování zánětlivé kaskády COVID-19 (CASCADE)

Imunozánětlivá kaskáda je nezbytná pro definování u pacientů s COVID-19, aby se vyvinula intervenční strategie k odstranění respiračního selhání. Pro tuto studii byly identifikovány čtyři skupiny pacientů, kteří informovali o charakterizaci onemocnění:

• Pacienti v komunitě
• Pacienti při příjmu do nemocnice
• Rychle se zhoršující pacienti
• Ventilovaní, kriticky nemocní pacienti Existuje naléhavá potřeba objasnit dynamický podpis periferní krve včetně neutrofilů, monocytů, lymfocytů a rozpustných mediátorů. Nedávné údaje skutečně naznačují, že aktivace a následné vyčerpání cytotoxických T buněk a vznik GM-CSF+ CD4+ T buněk a zánětlivých monocytů a makrofágů (v krvi a BAL(1,2,3)) jsou spojeny se závažnou patologií u pacientů s COVID-19 , nicméně jemná kinetika změn v těchto populacích ve vztahu k progresi onemocnění není známa.

V této studii budou vzorky získány od pacientů NHS Lothian (v primární péči i v nemocničním prostředí), kteří byli pozitivně testováni na infekci COVID-19. Po souhlasu budou od účastníků v definovaných časových bodech po dobu trvání jejich onemocnění odebrány vzorky krve a (pokud je to možné) přebytečné klinické vzorky. Účastníci, u kterých se během přijetí do nemocnice rychle zhorší, budou poskytovat menší, častější vzorky krve, aby bylo možné profilovat imunologické/zánětlivé reakce během zhoršení.

Jako kontroly budou fungovat pacienti bez COVID-19, ale srovnatelného věku a komorbidit.

Vlastní testy budou použity k měření a fenotypu cirkulujících imunitních buněk, jejich aktivačního stavu a produkce cytokinů (zaměřených především na polymorfonukleární leukocyty, mononukleární fagocyty a lymfocyty) ze vzorků periferní krve získaných od účastníků v různých fázích onemocnění COVID-19.

Krev a další klinické vzorky (včetně, ale bez omezení na bronchoalveolární laváž (BAL), bronchoabsorpce) budou podrobeny laboratorní analýze, včetně, ale bez omezení na uvedené; testy uvolňování cytokinů v plné krvi, zánětlivé biomarkery a počty buněk, měření cytokinů, průtoková cytometrická analýza buněk a barvení buněk na markery.

Výsledky budou informovat o identifikaci optimalizovaných biomarkerů, načasování intervencí a upřednostňování farmaceutických aktiv pro studie experimentální medicíny nebo testy pro použití ve vysoce výkonných automatizovaných screeningech knihoven sloučenin k modulaci pozorovaných fenotypů a profilování zánětlivé dráhy. Bude vycházet a doplňovat nově vznikající údaje z jiných národních nebo mezinárodních studií, např. ISARIC 4C, ale bude odlišný, protože informuje specifickou platformu pro translační studie, která vyžaduje větší hloubku fenotypizace a přesnější kinetickou analýzu, aby poskytla informace pro návrh časných klinických studií imunomodulačních terapeutik s novým účelem. Záměrem je urychlit propojení základních mechanistických informací s cíli léků pro vývoj a hodnocení terapií COVID-19. Výzkumné materiály a výsledky budou také použity k vývoji nových diagnostických a prognostických přístupů, které mohou pomoci identifikovat vysoce rizikové pacienty, kteří potřebují vyšší úroveň monitorování nebo péče, a lépe definovat náchylnost a riziko.