Adaptación del ensayo de tratamiento de la obesidad (TOTT)

La obesidad es un importante desafío de salud mundial y la prevalencia de la obesidad está aumentando. La presencia de obesidad aumenta el riesgo de diversas enfermedades, limitaciones físicas y una mayor mortalidad. Cuando se desea perder peso para evitar o tratar algunas de estas enfermedades, el tratamiento médico de pérdida de peso es una de las opciones. Entre estas hormonas intestinales modificadas, se encuentran los agonistas del receptor del péptido similar al glucagón -1 (GLP-1RA). Sin embargo, la respuesta individual a los tratamientos con GLP-1RA varía considerablemente. Actualmente el mejor predictor de la pérdida total de peso es la pérdida de peso obtenida tras tres meses de tratamiento. Con más opciones farmacéuticas por venir, un enfoque de prueba y error no es apropiado. Es necesario identificar posibles predictores previos al tratamiento de la respuesta al tratamiento.

Este es uno de los principales objetivos del proyecto. Al poder predecir la respuesta al tratamiento, se puede adaptar el tratamiento de la obesidad al individuo, mejorando el resultado del tratamiento.

La amilina se cosecreta con la insulina del páncreas en respuesta a las comidas. Se ha descubierto que tiene muchos efectos similares en el cuerpo a los del GLP-1. Sin embargo, su combinación, especialmente en cuanto al apetito, las preferencias alimentarias y los patrones alimentarios, está escasamente investigada. Este es el otro objetivo principal del proyecto.

Este estudio clínico será un ensayo de 26 semanas, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Cuarenta personas con sobrepeso (IMC ≥30 kg/m2) y prediabetes (HbA1c 39-47 mmol/mol) recibirán semaglutida una vez a la semana durante 26 semanas. La semaglutida se administrará en dosis crecientes con el objetivo de alcanzar la dosis máxima de 2,4 mg (dosis máxima aprobada para el tratamiento del sobrepeso), pero aceptando una dosis máxima tolerable más baja.

Después de 24 semanas de tratamiento, se estratificarán según su pérdida de peso (<15% o ≥15%) y, según esta estratificación, se asignarán al azar en bloques 1:1 para recibir pramlintida o placebo (solución salina isotónica normal al 0,9%) en además de semaglutida semanal. La pramlintida se infundirá de forma continua, comenzando con una dosis de 7,5 mcg/hora durante tres días y, si se tolera, la dosis se aumentará a 15 mcg/hora durante los once días restantes. Estudios anteriores han encontrado cambios mensurables en el apetito después de una dosis única de pramlintida y una pérdida de peso mensurable después de dos semanas de tratamiento. Para la infusión continua se utilizará una bomba de insulina disponible comercialmente.

Al inicio del estudio y, antes del tratamiento con semaglutida, se medirá la composición corporal, el REE y la tasa de vaciamiento gástrico. Se evaluarán varios aspectos del apetito mediante los resultados de las pruebas de comida, la "prueba de sabor", la evaluación del apetito y los cuestionarios relacionados con la alimentación. Se medirá una escala analógica visual (EVA) del apetito antes y después de la prueba de comida estandarizada y la prueba de comida ad libitum. La saciedad será evaluada mediante una EVA después de la prueba de comida estandarizada. El deseo sensorial específico relacionado con el apetito será evaluado mediante la calificación de los participantes de una "prueba de sabor" que consta de una variedad de pequeñas muestras de alimentos que representan los perfiles sensoriales de dulce, agrio, salado, amargo, graso, umami/salado y picante, respectivamente. La "prueba de sabor" se realizará previamente a la prueba ad libitum y tal como se describió anteriormente. Y la saciedad se evaluará midiendo las calorías consumidas hasta alcanzar la plenitud y finalizando la comida en la prueba de comida ad libitum. Mientras que la escala de placer alimentario, la escala de adicción a la comida de Yale 2.0, el cuestionario holandés de conducta alimentaria y la escala de calidad de vida de los trastornos alimentarios evaluarán los patrones hedónicos, emocionales y de atracones y la calidad de vida relacionada con la alimentación. Los resultados combinados de estas mediciones físicas, cuestionarios, evaluaciones de apetito y hambre se utilizarán para identificar el principal factor de obesidad o el "fenotipo" de obesidad de los participantes de manera similar a lo descrito anteriormente.

Estas pruebas se repetirán al final del estudio y se compararán los resultados. La "prueba de sabor" y la prueba de comida ad libitum también se realizarán después de 24 semanas, antes de la adición de pramlintida o placebo.

Además, se tomarán muestras de sangre al inicio del estudio, después de 24 semanas y al final del estudio, midiendo biomarcadores relacionados con el metabolismo, el metabolismo óseo y biomarcadores específicos de órganos.