Amoxicilina oral en comparación con la penicilina G benzatina para el tratamiento de la sífilis adquirida. (AMOXSYP)

Se ha diseñado un ensayo clínico aleatorizado, de fase III, multicéntrico, prospectivo, abierto, no inferioridad en pacientes ambulatorios pediátricos con un diagnóstico de sífilis adquirida para comparar la amoxicilina oral con la penicilina G benzatina para el tratamiento de la sífilis pediatría. La hipótesis principal de este estudio es que la amoxicilina oral no es inferior al tratamiento estándar de la penicilina benzatina de procaína intramuscular (PGB) para el tratamiento de la sífilis.

El objetivo principal de este estudio es evaluar la no inferioridad de la amoxicilina oral en comparación con la PGB intramuscular en el tratamiento de la sífilis primaria, secundaria o temprana adquirida latente en una población pediátrica. El resultado secundario es estudiar eventos adversos y biomarcadores moleculares de respuesta terapéutica por PCR en tiempo real (QPCR) en ambos brazos de tratamiento.

Criterios de diagnóstico:

El diagnóstico se basa en la presencia de lesiones compatibles con sífilis, acompañado de resultados positivos tanto en las pruebas no treponemales (VDRL/RPR) como en las pruebas de treponemal (Strip Rapid Strip, ELISA o QuimiLuminiscencia).

• Sífilis primaria: caracterizado por una erosión o ulceración en el sitio de inoculación (por ejemplo, pene, vulva, vagina, cuello uterino, ano, boca). Esto se conoce como un "Chancre duro", típicamente soltero, sin dolor, con una base endurecida y un fondo ulcerado limpio.

• Sífilis secundaria: manifestada por lesiones cutáneas o mucosas, que pueden incluir:

  • Lesiones eritematas: Rosola sífilítica.
  • Lesiones papulares: sífilidas papulares.
  • Lesiones pigmentadas: nigricanos y sífilidas pigmentadas con leuco.
  • Sífilidas mucosas: ubicadas en la boca, la laringe, la faringe y la mucosa anogenital, incluidos los sífilidas eritematorias, opalinas y de "pradera".
  • Condylomata Planaris: papules papulohipróficos, papulovegeting o erosivos.
  • Síntomas adicionales: alopecia, onicosis y paronquia sifilítica.

Los datos demográficos, epidemiológicos y clínicos, incluida la información sobre medicamentos concomitantes, se recopilarán al inicio. Se realizará un examen físico y una evaluación clínica integral para todos los sujetos que siguen las prácticas clínicas estándar.

Los estudios de diagnóstico se realizarán de acuerdo con las normas nacionales e internacionales para el diagnóstico de sífilis primaria y secundaria. Estos incluyen:

• Pruebas serológicas no treponemales: para la detección inicial de la sífilis.
• Pruebas serológicas treponemales: para la confirmación de la sífilis.
• Ensayos cuantitativos de PCR (QPCR): analizar muestras de sangre completa y hisopos a partir de lesiones cutáneas, membranas mucosas y secreciones.

Se recolectará una muestra de sangre venosa de 2 ml al diagnóstico y posteriormente a 2, 4, 6, 12 (punto final) y 24 meses después del tratamiento para evaluar la curva serológica y realizar análisis de biología molecular

Las pruebas de laboratorio de control se realizarán antes del tratamiento y al final del tratamiento (14 días después de la inicio) e incluirán:

• Recuento sanguíneo
• Hepatograma: Incluye Got, GPT, Total y Direct Bilirrubin
• Pruebas de función renal: incluye creatinina de urea y plasma
• Análisis de orina: muestra única

Dados los perfiles de seguridad bien documentados de la amoxicilina y la penicilina benzatina de procaína (PGB), se anticipa que no ocurrirán eventos adversos significativos en la población tratada. No obstante, todos los participantes se someterán a una evaluación clínica una semana después del inicio del tratamiento para evaluar cualquier evento adverso relacionado con los medicamentos y para garantizar el cumplimiento del tratamiento.

Después de esta evaluación inicial, los participantes serán contactados por teléfono cada dos semanas hasta la semana 8 para monitorear los resultados de seguridad adicionales, las respuestas clínicas y el uso de medicamentos concomitantes.

Se programarán visitas adicionales según sea necesario durante el seguimiento de los pacientes que exhiben no respuesta clínica (persistencia o empeoramiento de lesiones) dentro de las 8 semanas posteriores al inicio del tratamiento, o para aquellos que experimentan recurrencia clínica en cualquier momento durante el seguimiento. Durante estas visitas, se recopilará información epidemiológica y clínica, y se realizará un examen físico integral. Se recolectarán muestras de sangre para pruebas serológicas, y se tomarán hisopos de cualquier lesión existente para un análisis posterior.

Ensayos QPCR: la extracción de ADN se realizará utilizando columnas comerciales (Qiagen, EE. UU.). La detección del ADN de treponema pallidum (TPA) se realizará con cebadores que amplifican las secuencias de los genes diana TPP47 y POTA. La detección utilizará sondas TaqMan marcadas con el fluoróforo FAM (Invitrogen, EE. UU.) En el sistema CFX96 (Bio-Rad). El gen RNasa P humano servirá como control interno para el ensayo, mientras que las muestras de TPA matadas por calor proporcionadas por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC, EE. UU.) Se utilizarán como estándares.

Tratamiento:

• Amoxicilina: administrada por vía oral a una dosis de 40-50 mg/kg/día, dividida en tres dosis. La duración del tratamiento es de 14 días para la sífilis temprana y 21 días para la sífilis o sífilis tardía de duración desconocida. La dosis máxima es de 500 mg cada 8 horas.
• Penicilina intramuscular G benzatina: administrada como una dosis única de 50,000 UI/kg para la sífilis temprana, y como tres dosis semanales consecutivas para sífilis tardío o sífilis de duración desconocida. La dosis máxima es de 2,400,000 UI por dosis.

Se proporcionará un formulario de consumo de medicamentos y registro de administración para documentar la dosis recibida y cualquier evento adverso reportado por los participantes. Este formulario está diseñado para apoyar el cumplimiento del régimen de tratamiento y servir como una "ayuda de memoria" para garantizar el cumplimiento de la terapia.

Los criterios de inclusión incluyen: sujetos de ambos sexos con sífilis latente primaria, secundaria o temprana. Exclusion criteria are: a) known allergy to any of the investigational drugs and/or excipients, in particular known hypersensitivity to penicillin, cephalosporin or other beta-lactam agents, b) clinical neurosyphilis, c) pregnant or lactating women, d) antibiotic treatment potentially active against T. pallidum (i.e., beta-lactams, cephalosporins, Macrólidos, tetraciclinas) dentro de la última semana, e) Enfermedad sintomitante de transmisión sexual sintomitante (gonorrea, clamidia, linfogranuloma venereum, micoplasma genitalio) u otra enfermedad infecciosa que requiere un tratamiento antibiótico potencialmente activo contra T. pallidum, f) que recibió tratamiento para syfilis.

Las intervenciones planificadas para realizar en los pacientes son las siguientes: examen clínico, recuento sanguíneo, hepatograma, función renal, análisis de orina, estudios serológicos (prueba no treponemal y treponemal) para sífilis, QPCR para el gen TPP47 de sangre y/o lesiones. Y los parámetros de laboratorio para el análisis son: cinética de anticuerpos por RPR y quimioluminiscencia. Resultados de QPCR emparejados (previos y posteriores al tratamiento). Los eventos adversos se registran por brazo de tratamiento.