Amoxicilina oral em comparação com a penicilina G benzatina para o tratamento da sífilis adquirida. (AMOXSYP)

Um ensaio clínico randomizado, fase III, multicêntrico, prospectivo, aberto e não inferioridade em pacientes ambulatoriais pediátricos com um diagnóstico de sífilis adquirida foi projetada para comparar a amoxicilina oral com a penicilina G benzatina para o tratamento da sífilia pediátrica. A hipótese primária deste estudo é que a amoxicilina oral não é inferior ao tratamento padrão da procaína intramuscular benzatilina penicilina (PGB) para o tratamento da sífilis.

O objetivo principal deste estudo é avaliar a não inferioridade da amoxicilina oral em comparação com a PGB intramuscular no tratamento da sífilis adquirida primária, secundária ou latente precoce em uma população pediátrica. O resultado secundário é estudar eventos adversos e biomarcadores moleculares da resposta terapêutica por PCR em tempo real (qPCR) em ambos os braços de tratamento.

Critérios de diagnóstico:

O diagnóstico é baseado na presença de lesões compatíveis com a sífilis, acompanhada de resultados positivos nos testes não treponêmicos (VDRL/RPR) e nos testes treconemais (faixa rápida, ELISA ou quimioluminescência).

• Sífilis primária: caracterizada por uma erosão ou ulceração no local da inoculação (por exemplo, pênis, vulva, vagina, colo do útero, ânus, boca). Isso é chamado de "Chancre Hard", tipicamente solteiro, indolor, com uma base endurecida e um fundo ulcerado limpo.

• Sífilis secundária: manifestada por lesões cutâneas ou mucosas, que podem incluir:

  • Lesões eritematosas: Roseola sifilítica.
  • Lesões papulares: sífilídeos papulares.
  • Lesões pigmentadas: nigricanos e sífilídeos pigmentados por leuco.
  • Sífilídeos mucosos: localizados na boca, laringe, faringe e mucosa anogenital, incluindo sífilídeos eritematosos, opalinos e "Meadow".
  • Condylomata planaris: papulo -hipertrófica, papulovegagem ou pápulas erosivas.
  • Sintomas adicionais: alopecia, termoram a paronychia sifilítica.

Dados demográficos, epidemiológicos e clínicos, incluindo informações sobre medicamentos concomitantes, serão coletados na linha de base. Um exame físico e uma avaliação clínica abrangente serão realizadas para todos os indivíduos após práticas clínicas padrão.

Os estudos de diagnóstico serão realizados de acordo com os padrões nacionais e internacionais para o diagnóstico de sífilis primária e secundária. Estes incluem:

• Testes sorológicos não-treponêmicos: para a triagem inicial de sífilis.
• Testes sorológicos treponemais: para confirmação de sífilis.
• Ensaios quantitativos de PCR (qPCR): Analisar amostras de sangue total e swabs de lesões da pele, membranas mucosas e secreções.

Uma amostra venosa de sangue de 2 mL será coletada no diagnóstico e posteriormente em 2, 4, 6, 12 (endpoint) e 24 meses após o tratamento para avaliar a curva sorológica e realizar análises de biologia molecular

Os testes de laboratório de controle serão realizados antes do tratamento e no final do tratamento (14 dias após a iniciação) e incluirão:

• Contagem sanguínea
• Hepatograma: Inclui Got, GPT, Total e Bilirrubina Direta
• Testes de função renal: inclui uréia e creatinina plasmática
• EXISTRA: amostra única

Dados os perfis de segurança bem documentados da penicilina da amoxicilina e da Procaine benzatina (PGB), prevê-se que nenhum evento adverso significativo ocorra na população tratada. No entanto, todos os participantes passarão por uma avaliação clínica uma semana após o início do tratamento para avaliar qualquer eventos adversos relacionados à medicação e garantir a conformidade do tratamento.

Após essa avaliação inicial, os participantes serão contatados por telefone a cada duas semanas até a semana 8 para monitorar resultados adicionais de segurança, respostas clínicas e o uso de medicamentos concomitantes.

Visitas adicionais serão agendadas conforme necessário durante o acompanhamento para pacientes que exibem não resposta clínica (persistência ou agravamento das lesões) dentro de 8 semanas após o início do tratamento ou para aqueles que sofrem recorrência clínica em qualquer ponto durante o acompanhamento. Durante essas visitas, serão coletadas informações epidemiológicas e clínicas e um exame físico abrangente será realizado. As amostras de sangue serão coletadas para testes sorológicos, e os swabs serão retirados de quaisquer lesões existentes para análises posteriores.

Ensaios de qPCR: a extração de DNA será realizada usando colunas comerciais (Qiagen, EUA). A detecção do DNA de Treponema pallidum pallidum (TPA) será realizada com iniciadores que amplificam sequências dos genes alvo TPP47 e POLA. A detecção usará sondas Taqman marcadas com o FAM Fluoróforo (Invitrogen, EUA) no sistema CFX96 (Bio-Rad). O gene da RNase P humana servirá como um controle interno para o ensaio, enquanto as amostras de TPA mortas pelo calor fornecidas pelos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC, EUA) serão usados ​​como padrões.

Tratamento:

• Amoxicilina: administrado por via oral em uma dose de 40-50 mg/kg/dia, dividida em três doses. A duração do tratamento é de 14 dias para a sífilis precoce e 21 dias para sífilis tardia ou sífilis de duração desconhecida. A dose máxima é de 500 mg a cada 8 horas.
• Penicilina intramuscular G benzatina: administrada como uma dose única de 50.000 UI/kg para a sífilis precoce e como três doses semanais consecutivas para sífilis tardia ou sífilis de duração desconhecida. A dose máxima é de 2.400.000 UI por dose.

Um formulário de registro de admissão e administração de medicamentos será fornecido para documentar a dose recebida e quaisquer eventos adversos relatados pelos participantes. Este formulário foi projetado para apoiar a adesão ao regime de tratamento e servir como um "auxílio à memória" para garantir a conformidade com a terapia.

Os critérios de inclusão incluem: indivíduos de ambos os sexos com sífilis latente primária, secundária ou precoce. Exclusion criteria are: a) known allergy to any of the investigational drugs and/or excipients, in particular known hypersensitivity to penicillin, cephalosporin or other beta-lactam agents, b) clinical neurosyphilis, c) pregnant or lactating women, d) antibiotic treatment potentially active against T. pallidum (i.e., beta-lactams, cephalosporins, Macrólidos, tetraciclinas) na última semana, e) doenças sexualmente transmissíveis sintomáticas concomitantes (gonorréia, clamídia, linfogranuloma venereum, micoplasma genitalium) ou outras doenças infecciosas que requerem tratamento de antibióticos potencialmente ativo contra T. pallidum, f) recebido tratamento de syfilis.

As intervenções planejadas a serem realizadas nos pacientes são as seguintes: exame clínico, hemograma, hepatograma, função renal, análise de urina, estudos sorológicos (teste não-treponemal e treponêmico) para sífilis, qPCR para o gene de TPP47 de sangue e/ou lesões. E os parâmetros laboratoriais para a análise são: cinética de anticorpos por RPR e quimioluminescência. Resultados de qPCR emparelhados (pré e pós -tratamento). Registro de eventos adversos por braço de tratamento.