El efecto de Griffonia simplicifolia sobre la intensidad del dolor, la sensibilización central y periférica, la analmodulación en voluntarios sanos

Griffonia simplicifolia contiene el 5-hidroxitriptofano de serotonina y el fidroxitriptofán (5-HTP), un aminoácido endógeno. 5-HTP puede cruzar la barrera hematoencefálica y se convierte en serotonina. Los bajos niveles de serotonina están asociados con depresión, trastornos de ansiedad y trastornos del sueño, entre otros. Griffonia simplicifolia se comercializa como un suplemento de alimentos de acuerdo con la Directiva 2002/46/CE de la UE. Varios estudios clínicos han examinado la eficacia de 5-HTP en condiciones de dolor crónico.

Sin embargo, los datos sugieren una eficacia analgésica clínica sin permitir conclusiones sobre los mecanismos subyacentes. Estos aún no han sido investigados en un modelo de dolor experimental humano. El objetivo del estudio es investigar la influencia de 5-HTP en la sensibilización periférica y central, así como las vías inhibitorias descendentes mediante pruebas sensoriales cuantitativas (QST). Estos hallazgos son de gran relevancia para una mejor comprensión de la eficacia clínica.

Un efecto sobre la sensibilización periférica habla a favor del uso en el dolor somático agudo. Sin embargo, si el efecto puede explicarse por los mecanismos centrales, su uso se recomendaría en dolor crónico o neuropático. Para este propósito, la "aplicación de calor fásico repetitivo" es un método validado para lograr la sensibilización periférica y central a corto plazo. Como un modelo de dolor humano no invasivo, es muy adecuado para investigar los efectos analgésicos y anti-superalgésicos de las drogas.

Además, la influencia de Griffonia simplicifolia en el estado de ánimo (depresión, ansiedad), memoria, calidad del sueño y bienestar psicológico se investigará mediante el uso de cuestionarios psicológicos como variables objetivo secundarias.

Las siguientes preguntas fueron respondidas en este estudio:

• ¿Puede la administración de Griffonia simplicifolia reducir el dolor espontáneo después de la aplicación de calor fásico repetitivo?
• ¿La ingesta de Griffonia simplicifolia modula la sensibilización central?
• ¿La ingesta de Griffonia simplicifolia influye en la sensibilización periférica?
• ¿Se pueden modular las vías inhibitorias descendentes a través de la administración de Griffonia simplicifolia?
• ¿Puede la ingesta de Griffonia simplicifolia mejorar el rendimiento de la memoria?
• ¿Se puede lograr una reducción en los puntajes de depresión a través de la administración de Griffonia Simplicifolia?
• ¿Pueden los puntajes de ansiedad ser reducidos por la administración de Griffonia simplicifolia?
• ¿Se mejora la calidad del sueño con la ingesta de Griffonia simplicifolia?

Los siguientes métodos se utilizaron para responder a estas preguntas:

• El dolor espontáneo se determinó utilizando la escala de calificación numérica (NRS).
• La sensibilización central se evaluó por la sensibilidad al dolor a los estímulos mecánicos, es decir, hiperalgesia o alodinia pinpista.
• Se investigó un efecto sobre la sensibilización periférica midiendo el umbral de detección de calor y el umbral de dolor de calor.
• La propia inhibición del dolor del cuerpo se evaluó mediante una prueba de "modulación de dolor condicionado".
• La influencia en el estado de ánimo (depresión y ansiedad), sueño, memoria y bienestar se evaluó utilizando instrumentos de estudio psicológico.

Hipótesis nula:

La ingesta de Griffonia simplicifolia 1 x 100 mg durante 28 días no cambia el dolor espontáneo después de la aplicación repetitiva de calor fásico en comparación con la ingesta de placebo.

Hipótesis alternativa:

La ingesta de Griffonia simplicifolia 1x 100 mg durante 28 días cambia el dolor espontáneo después de la aplicación repetitiva de calor fásico en comparación con la ingesta de placebo.

Hipótesis secundarias:

• Existe una diferencia significativa en el tamaño de la distancia de alodinia mecánica y el área de destellos después de la aplicación repetitiva de calor fásico al tomar Griffonia simplicifolia en comparación con el placebo.
• Hay un cambio en la hiperalgesia de pinchazos con Griffonia simplicifolia en comparación con el placebo después de la aplicación repetitiva de calor fásico.
• La ingesta de Griffonia simplicifolia conduce a un cambio en la percepción del calor y el umbral de dolor en comparación con la ingesta de placebo después de la aplicación repetitiva de calor fásico.
• La ingesta de Griffonia simplicifolia conduce a un cambio en la "modulación del dolor condicionado" en comparación con la ingesta de placebo.

Diseño del estudio:

Este estudio se basa en un diseño aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y cruzado.

Después del reclutamiento, la información y la inclusión de los participantes del estudio, se lleva a cabo la primera medición de referencia que consiste en los parámetros sensoriales. Los sujetos de prueba se aleatorizan en dos grupos. Toman la sustancia de prueba (verum; 100 mg de griffonia simplicifolia diariamente) o el placebo durante 28 días. Tanto los participantes como el personal del estudio responsable de recolectar los parámetros de medición están cegados al orden en que se toman las tabletas.

Después del reclutamiento, la información y la inclusión de los sujetos en el estudio, se realiza la primera medición de referencia. Después de 28 días, durante los cuales se toma el verum o la sustancia de estudio, se mide la influencia en la "modulación del dolor condicionado". Sigue la aplicación repetitiva de calor fásico de acuerdo con los procedimientos publicados. Un área de 3x3 cm en el antebrazo volar se calienta repetidamente usando un neurosensoryanalyser TSA-II. El termodo comienza a 32.0 ° C y calienta hasta 48.0 ° C a 10 ° C/seg y se enfría a 32.0 ° C después de 6 segundos. Esto se repite 6 veces en total. Esto es seguido por una pausa de 30 segundos y luego 6 calentaciones más. Se realizan un total de 10 bloques con 6 calentaciones cada una.

Al final del último bloque, el dolor espontáneo se determina utilizando la escala analógica visual.

Dado que la hiperalgesia primaria y secundaria se pronuncia más a la 1 hora después de la aplicación de calor fásico repetitivo, 60 minutos después del último calentamiento, se realiza la medición de la distancia de alodinia y la hiperalgesia pinproducida en secuencia temporal inmediata y el umbral de dolor de calor y percepción.

Después de una fase de lavado de 4 semanas, se realiza la tercera visita de estudio. Incluyó nuevamente la medición de referencia. Posteriormente, la otra sustancia se toma durante 28 días. Esto es seguido por la cuarta visita al estudio, incluida la encuesta de los parámetros sensoriales y la aplicación repetitiva de calor fásico.

Para investigar la influencia de Griffonia simplicifolia en la psique, los participantes respondieron varios cuestionarios psicológicos durante las cuatro visitas de estudio. Estos se centraron en la depresión, la ansiedad, la calidad del sueño, el bienestar, la memoria y la adherencia a los medicamentos.

Cálculo del tamaño de la muestra:

El estudio realizado por Jurgens et al., En el que la aplicación repetitiva de calor fásico se probó en sujetos sanos, se utilizó como base de datos (Jürgens TP, Sawatzki A, Henrich F, Magerl W, May A. Un modelo mejorado de hipermegesia inducida por calor inducida por el calor, la fástica fásica, el calor del calor que causa dolor de calor primario al calor y la hifperalgesia segundos a la hiperalgesia liviada. PLoS uno. 2014 9 de junio; 9 (6): E99507).

En esta publicación, el valor medio para el dolor máximo fue de 72.2 (escala numérica 0-100), la desviación estándar se dio como 5.4. Si los datos básicos para el cálculo del número de caso se toman de manera más conservadora y se duplican (SD = 10.8), un tamaño de muestra de 20 tendría una potencia de 0.93 para detectar una diferencia de 10 unidades en una escala de dolor numérico de 0-100 usando una prueba t de muestras emparejadas con alfa = 0.05 y tasa de abandono de 0.2.

Estadística:

No hay datos disponibles sobre la probabilidad de un efecto de período. La probabilidad de un efecto de arrastre es baja, ya que se eligió el intervalo de lavado de 28 días para que fuera lo suficientemente largo, como un HWZ de 5-HTP de aprox. 4 h se supone.

Después de completar la recopilación de datos, se realizaron estadísticas descriptivas (por separado para el tratamiento A y B, así como el período 1 y 2). Los valores continuos se resumieron utilizando media, mediana, desviación estándar, mínimo y máximo. La prueba Shapiro-Wilk se usa para verificar una posible distribución normal. Esto es seguido por una comparación de los resultados de los períodos y la serie de tratamiento (AB vs. BA), así como un control de un efecto de arrastre (comparación de los primeros períodos de tratamientos A y B utilizando una prueba t no apareada). El procedimiento estadístico adicional depende, entre otras cosas, de la existencia de un efecto de arrastre y la integridad de los datos. En consecuencia, si se cumplen las condiciones previas, se utiliza un modelo mixto lineal (LMM; por ejemplo, para valores o desaceleraciones faltantes) o un ANOVA (ventajoso al considerar el período y los efectos del sujeto). Si no hay una distribución normal, se puede usar una prueba de rango firmada de Wilcoxon. Con un valor p <0.05, se rechazó la hipótesis nula. Los datos cualitativos se evalúan utilizando una prueba de chi-cuadrado. El tamaño del efecto se calcula dividiendo el valor z por la raíz cuadrada de N.

Sustancia de estudio:

Los participantes reciben 28 cápsulas que contienen Griffonia simplicifolia 100 mg (nueces) o un placebo ópticamente idéntico (cápsulas vegetarianas, tamaño 1, relleno de maltodextrina) fabricado en una farmacia. Se toma a intervalos de 24 horas. La última dosis se toma por la mañana antes de la visita al estudio. Para aumentar el cumplimiento de la terapia, se enviará un recordatorio electrónico a través del teléfono celular. Las cápsulas que no se han tomado deben llevarse a la visita al estudio después del intervalo de admisión respectivo.

Parámetro:

Dolor espontáneo:

Directamente después de la última aplicación de calor, el dolor espontáneo se registra utilizando la escala VAS, que se usa en todo el LKH Univ.-Klinikum Graz.

Alodinia:

Comenzando desde el centro de la aplicación térmica, se aplica un filamento von Frey (128 mn) a la piel en 4 líneas radiales a un intervalo de 5 mm, primero desde el interior hasta el exterior, luego desde el exterior hacia el interior, y la distancia a la que se produce primero una sensación puntiaguda desagradable. Las 8 mediciones se promedian.

Hyperalgesia de pinchazos:

Por medio de un pinchazo con 256 mn se aplica un estímulo puntiagudo. El sitio de prueba es de 5 cm proximal al centro del área de estimulación térmica. Se usa una escala numérica (0-100) para medir cuán doloroso es este estímulo.

Dolor de calor y umbral de percepción:

El umbral de detección de calor y el umbral de dolor de calor se determinan de acuerdo con las pautas de la Asociación de Investigación Alemana para el Dolor Neuropático, que implica calentar la piel con TSA-II neurosensorialyanalyser. La persona de prueba puede detener la calefacción presionando un botón de parada. Esto debe hacerse en la primera vez que él/ella se da cuenta de que la piel se está calentando (umbral de detección de calor) o en el momento en que él/ella nota una sensación de tirar, quemar o pinchar además de la sensación de calor (umbral de dolor de calor). Las medidas se toman 3 veces cada una y se promedian los resultados.

Modulación de dolor condicionado:

La modulación de dolor condicionado describe la función del sistema descendente e inhibidor del dolor. Primero, la fuerza con la que la presión sobre el músculo aductor policis brevis de la mano no dominante no solo se percibe como presión, sino también como una sensación de apuñalamiento, quema o tracción se determina usando un medidor de presión. Posteriormente, la mano contralateral se sumerge en agua helada hasta que el sujeto siente una intensidad del dolor de NRS 40 (escala de 101 partes). El umbral de dolor de presión se eleva inmediatamente nuevamente.

Efectos adversos:

Los posibles efectos adversos se evalúan y documentan en cada visita de estudio. Además, se informa a los sujetos sobre la necesidad del contacto telefónico inmediato en caso de que ocurra los efectos secundarios indeseables.

Reclutamiento y consentimiento informado:

El reclutamiento de los participantes se realiza publicando en tableros de notificación en el Öh an Der Med-Uni Graz (edificio principal) y la clínica de dolor ambulatorio

Se les pregunta a los participantes por vía oral si participan en otro estudio al mismo tiempo o si ha transcurrido un período de tiempo requerido desde la participación en otro estudio. Confirman esto con su firma.

Un médico involucrado en el estudio proporcionará la información. El consentimiento se da luego firmando una hoja de información escrita.

La investigación del dolor y los umbrales de percepción de acuerdo con las especificaciones de la "Asociación de Investigación Alemana para el Dolor Neuropático" es un procedimiento establecido tanto en la investigación humana como en la investigación clínica. No se espera ningún peligro para la persona de prueba individual.

La aplicación de "aplicación de calor fásico repetitivo" es un modelo de dolor humano establecido. La exposición al calor máxima de 48 ° C no conduce al daño de la piel. Los cambios en la sensibilidad al dolor son localmente muy limitados y se normalizan en unas pocas horas.

Si la persona de prueba individual está dispuesta a estar expuesta a un estímulo del dolor por un período limitado de tiempo, no existe un riesgo previsible para él/ella.

Griffonia simplicifolia se comercializa como un suplemento de alimentos de acuerdo con la Directiva 2002/46/CE de la UE.

Los posibles efectos secundarios son mareos, dolores de cabeza, fotosensibilidad y sedación debido al efecto central. También puede ocurrir náuseas, vómitos, diarrea, hinchazón o dolor de estómago.

Las contraindicaciones incluyen insuficiencia hepática y renal severa. Debido a la falta de estudios, no se recomienda su uso durante el embarazo y la lactancia materna.

Tomando altas dosis de Griffonia simplicifolia o el ingrediente principal 5-hidroxytriptófano (5-HTP) junto con antidepresivos (como ISRS), inhibidores de MAO o mosto de San Juan pueden dar como resultado un riesgo de interacción en forma de síndrome de serotonina.

En el pasado, se ha producido el llamado síndrome de eosinofilia-mioalgia (EMS) después de tomar productos individuales que contienen triptófano. El EMS puede provocar dolor muscular severo, cambios en la piel, calambres, fiebre y daño al corazón y los pulmones.

5-HTP está estrechamente relacionado con el triptófano de aminoácidos naturales, por lo que también se está discutiendo su influencia en el posible desarrollo de EMS. Sin embargo, como la conexión no se pudo probar de manera concluyente, el triptófano y el 5-HTP aún están disponibles. La imagen clínica tampoco ocurrió en los estudios existentes. Faltan estudios estadísticos sobre un colectivo de pacientes más grande.