L'effetto della Griffonia semplicifolia sull'intensità del dolore, la sensibilizzazione centrale e periferica, antiemodulazione nei volontari sani

La Griffonia semplicifolia contiene il 5-idrossitriptofano di serotonina-precursore (5-HTP), un aminoacido endogeno. Il 5-HTP può attraversare la barriera emato-encefalica ed è convertito in serotonina. Bassi livelli di serotonina sono associati a depressione, disturbi d'ansia e disturbi del sonno, tra gli altri. Griffonia semplicifolia è commercializzata come integratore alimentare in conformità con la direttiva UE 2002/46/CE. Diversi studi clinici hanno esaminato l'efficacia del 5-HTP in condizioni di dolore cronico.

I dati suggeriscono un'efficacia analgesica clinica, senza tuttavia consentire conclusioni sui meccanismi sottostanti. Questi non sono ancora stati studiati in un modello di dolore sperimentale umano. Lo scopo dello studio è di studiare l'influenza del 5-HTP nella sensibilizzazione periferica e centrale, nonché percorsi inibitori discendenti mediante test sensoriali quantitativi (QST). Questi risultati sono di grande rilevanza per una migliore comprensione dell'efficacia clinica.

Un effetto sulla sensibilizzazione periferica parla a favore dell'uso nel dolore somatico acuto. Tuttavia, se l'effetto può essere spiegato dai meccanismi centrali, il suo uso sarebbe raccomandato nel dolore cronico o neuropatico. A tale scopo, "applicazione ripetitiva di calore fasico" è un metodo validato per raggiungere la sensibilizzazione periferica e centrale a breve termine. Come modello di dolore umano non invasivo, è quindi adatto a studiare gli effetti analgesici e anti-iperalgesici dei farmaci.

Inoltre, l'influenza della Griffonia semplicifolia sull'umore (depressione, ansia), memoria, qualità del sonno e benessere psicologico sarà studiata usando questionari psicologici come variabili target secondarie.

In questo studio sono state risposte le seguenti domande:

• La somministrazione di Griffonia semplicicifolia può ridurre il dolore spontaneo a seguito dell'applicazione ripetitiva di calore fasico?
• L'assunzione di Griffonia semplicifolia modula la sensibilizzazione centrale?
• L'assunzione di Griffonia semplicifolia influenza la sensibilizzazione periferica?
• I percorsi inibitori discendenti possono essere modulati attraverso la somministrazione di Griffonia semplicifolia?
• L'assunzione di Griffonia semplicifolia può migliorare le prestazioni della memoria?
• Una riduzione dei punteggi della depressione è raggiungibile attraverso l'amministrazione della Griffonia semplicifolia?
• I punteggi di ansia possono essere ridotti dall'amministrazione della Griffonia semplicifolia?
• La qualità del sonno è migliorata con l'assunzione di Griffonia semplicifolia?

I seguenti metodi sono stati usati per rispondere a queste domande:

• Il dolore spontaneo è stato determinato usando la scala di valutazione numerica (NRS).
• La sensibilizzazione centrale è stata valutata mediante sensibilità al dolore agli stimoli meccanici, cioè iperalgesia o allodinia.
• È stato studiato un effetto sulla sensibilizzazione periferica misurando la soglia di rilevamento del calore e la soglia del dolore al calore.
• L'inibizione del dolore del corpo è stata valutata mediante un test di "modulazione del dolore condizionata".
• L'influenza sull'umore (depressione e ansia), sonno, memoria e benessere è stata valutata utilizzando strumenti di indagine psicologica.

Ipotesi nulla:

L'assunzione di Griffonia semplicifolia 1 x 100 mg in 28 giorni non cambia il dolore spontaneo dopo un'applicazione ripetitiva di calore fasico rispetto all'assunzione di placebo.

Ipotesi alternativa:

L'assunzione di Griffonia semplicifolia 1x 100 mg in 28 giorni cambia il dolore spontaneo dopo un'applicazione ripetitiva di calore fasico rispetto all'assunzione di placebo.

Ipotesi secondarie:

• Vi è una differenza significativa nelle dimensioni della distanza meccanica allodinia e dell'area del bagliore dopo un'applicazione ripetitiva di calore fasico quando si prendono Griffonia semplicifolia rispetto al placebo.
• C'è un cambiamento nell'iperalgesia di punta con Griffonia semplicifolia rispetto al placebo dopo un'applicazione ripetitiva di calore fasico.
• L'assunzione di Griffonia semplicifolia porta a un cambiamento nella percezione del calore e nella soglia del dolore rispetto all'assunzione di placebo dopo un'applicazione ripetitiva di calore fasico.
• L'assunzione di Griffonia semplicifolia porta a un cambiamento nella "modulazione del dolore condizionata" rispetto all'assunzione di placebo.

Progettazione dello studio:

Questo studio si basa su un design randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, incrociato.

Dopo l'assunzione, l'informazione e l'inclusione dei partecipanti allo studio, viene eseguita la prima misurazione di base costituita dai parametri sensoriali. I soggetti del test sono randomizzati in due gruppi. Prendono la sostanza di prova (verum; 100 mg Griffonia semplicifolia ogni giorno) o il placebo per 28 giorni. Sia i partecipanti che il personale di studio responsabili della raccolta dei parametri di misurazione sono accecati all'ordine in cui vengono prese i tablet.

Dopo l'assunzione, l'informazione e l'inclusione dei soggetti nello studio, viene eseguita la prima misurazione di base. Dopo 28 giorni, durante i quali viene presa il verum o la sostanza di studio, viene misurata l'influenza sulla "modulazione del dolore condizionata". Segue l'applicazione ripetitiva di calore fasico secondo le procedure pubblicate. Un'area di 3x3 cm sull'avambraccio volar viene riscaldata ripetutamente usando un neurosensoryanalyser TSA-II. Il termodo inizia a 32,0 ° C e riscalda fino a 48,0 ° C a 10 ° C/sec e si raffredda a 32,0 ° C dopo 6 secondi. Questo si ripete 6 volte in totale. Questo è seguito da una pausa di 30 secondi e poi da altri 6 riscaldamenti. Vengono eseguiti un totale di 10 blocchi con 6 riscaldamenti ciascuno.

Alla fine dell'ultimo blocco, il dolore spontaneo viene determinato usando la scala analogica visiva.

Poiché l'iperalgesia primaria e secondaria è più pronunciata a 1 ora dopo l'applicazione ripetitiva di calore fasico, 60 minuti dopo l'ultimo riscaldamento, viene eseguita la misurazione della distanza di allodinia e l'iperalgesia con punta in sequenza temporale immediata e la soglia del dolore di calore e della percezione.

Dopo una fase di lavaggio di 4 settimane, si tiene la terza visita di studio. Includeva nuovamente la misurazione di base. Successivamente, l'altra sostanza viene presa per 28 giorni. Questo è seguito dalla quarta visita di studio tra cui l'indagine dei parametri sensoriali e l'applicazione ripetitiva di calore fasico.

Per studiare l'influenza della Griffonia semplicifolia sulla psiche, i partecipanti hanno risposto a vari questionari psicologici durante tutte e quattro le visite di studio. Questi si sono concentrati su depressione, ansia, qualità del sonno, benessere, memoria e aderenza ai farmaci.

Calcolo delle dimensioni del campione:

Lo studio di Jurgens et al., In cui l'applicazione ripetitiva di calore fasico è stata testata in soggetti sani, è stato utilizzato come base di dati (Jürgens TP, Sawatzki A, Henrich F, Magerl W, May A. Un modello migliorato di tocco di calore a pinkgesia. Plos One. 9 giugno 2014; 9 (6): E99507).

In questa pubblicazione, il valore medio per il dolore massimo era 72,2 (scala numerica 0-100), la deviazione standard è stata data come 5.4. Se i dati di base per il calcolo del numero del caso vengono presi in modo più conservativo e raddoppiato (SD = 10,8), una dimensione del campione di 20 avrebbe una potenza di 0,93 per rilevare una differenza di 10 unità su una scala di dolore numerica 0-100 usando un test t di campioni accoppiati con alfa = 0,05 e velocità di abbandono di 0,2.

Statistiche:

Non sono disponibili dati sulla probabilità di un effetto periodo. La probabilità di un effetto di trasporto è bassa, poiché l'intervallo di lavaggio di 28 giorni è stato scelto per essere sufficientemente lungo, come un HWZ di 5-HTP di ca. 4 h è assunto.

Dopo il completamento della raccolta dei dati, sono state eseguite statistiche descrittive (separatamente per il trattamento A e B e il periodo 1 e 2). I valori continui sono stati riassunti usando media, mediana, deviazione standard, minimo e massimo. Il test Shapiro-Wilk viene utilizzato per verificare una possibile distribuzione normale. Questo è seguito da un confronto dei risultati di entrambi i periodi e delle serie di trattamenti (AB vs. BA), nonché un controllo per un effetto di trasporto (confronto dei primi periodi di trattamenti A e B usando un test t non accoppiato). L'ulteriore procedura statistica dipende, tra le altre cose, dall'esistenza di un effetto di trasporto e dalla completezza dei dati. Di conseguenza, se vengono soddisfatte le condizioni preliminari, viene utilizzato un modello misto lineare (LMM; ad es. Per valori o abbandoni mancanti) o un ANOVA (vantaggioso quando si considerano gli effetti del periodo e del soggetto). Se non esiste una distribuzione normale, è possibile utilizzare un test di rango firmato Wilcoxon. Con un valore p <0,05, l'ipotesi nulla è stata respinta. I dati qualitativi vengono valutati utilizzando un test chi-quadro. La dimensione dell'effetto viene calcolata dividendo il valore z per la radice quadrata di N.

Sostanza di studio:

I partecipanti ricevono ciascuno 28 capsule contenenti Griffonia semplicifolia da 100 mg (NULICOST) o un placebo otticamente identico (capsule vegetariane, taglia 1, riempitivo di maltodestrina) prodotto in farmacia. È preso a intervalli di 24 ore. L'ultima dose viene presa al mattino prima della visita di studio. Per aumentare l'adesione alla terapia, un promemoria elettronico verrà inviato tramite telefono cellulare. Le capsule che non sono state prese dovrebbero essere portate alla visita di studio dopo il rispettivo intervallo di assunzione.

Parametro:

Dolore spontaneo:

Direttamente dopo l'ultima applicazione di calore, il dolore spontaneo viene registrato usando la scala VAS, che viene utilizzata in tutto il LKH Univ.-Klinikum Graz.

Allodynia:

A partire dal centro dell'applicazione termica, un filamento di von Frey (128 mn) viene applicato sulla pelle in 4 linee radiali ad un intervallo di 5 mm, prima viene determinata la prima sensazione di una sensazione spiacevole. Le 8 misurazioni sono mediate.

Pinprick iperalgesia:

Per mezzo di una puntura con 256 mn viene applicato uno stimolo a punta. Il sito di prova è prossimale di 5 cm al centro dell'area di stimolazione termica. Una scala numerica (0-100) viene utilizzata per misurare quanto sia doloroso questo stimolo.

Soglia di dolore e percezione del calore:

La soglia di rilevamento del calore e la soglia del dolore al calore sono determinati secondo le linee guida dell'associazione di ricerca tedesca per il dolore neuropatico, che prevede il riscaldamento della pelle con neurosensoryanalyser TSA-II. La persona di prova può fermare il riscaldamento premendo un pulsante di arresto. Questo dovrebbe essere fatto la prima volta che nota che la pelle si sta riscaldando (soglia di rilevamento del calore) o al momento in cui nota una sensazione di trazione, bruciore o puntura oltre alla sensazione di calore (soglia del dolore da calore). Le misurazioni vengono prese 3 volte ciascuna e i risultati sono mediati.

Modulazione del dolore condizionata:

La modulazione del dolore condizionata descrive la funzione del sistema discendente e di inibizione del dolore. Innanzitutto, la forza con cui la pressione sul muscolo dell'adduttore pollicis brevis della mano non dominante non è solo percepita come pressione, ma anche come una sensazione di pugnalata, bruciore o tiro viene determinata usando un manometro. Successivamente, la mano controlaterale è immersa nell'acqua ghiacciata fino a quando il soggetto avverte un'intensità del dolore di NRS 40 (scala da 101 parti). La soglia del dolore da pressione viene quindi immediatamente sollevata di nuovo.

Effetti avversi:

Possibili effetti avversi vengono valutati e documentati ad ogni visita di studio. Inoltre, i soggetti sono informati sulla necessità di un contatto telefonico immediato in caso di verificarsi di effetti collaterali indesiderati.

Reclutamento e consenso informato:

Il reclutamento dei partecipanti viene effettuato pubblicando su consigli di avviso presso l'Heh an Med-Uni Graz (edificio principale) e la clinica del dolore ambulatoriale

Ai partecipanti viene chiesto orale se partecipano a un altro studio contemporaneamente o se è trascorso un periodo di tempo richiesto dalla partecipazione a un altro studio. Lo confermano con la loro firma.

Un medico coinvolto nello studio fornirà le informazioni. Viene quindi dato il consenso firmando una scheda informativa scritta.

L'indagine sulle soglie del dolore e della percezione in base alle specifiche dell '"Associazione di ricerca tedesca per il dolore neuropatico" è una procedura consolidata sia nella ricerca umana che nella indagine clinica. Non è prevedibile alcun pericolo per il singolo test.

L'applicazione di "applicazione ripetitiva di calore fasico" è un modello di dolore umano conservato. La massima esposizione al calore di 48 ° C non porta a danni alla pelle. I cambiamenti nella sensibilità al dolore sono localmente molto limitati e normalizzano in poche ore.

Se il singolo test è disposto a essere esposto a uno stimolo del dolore per un periodo di tempo limitato, non vi è alcun rischio prevedibile per lui/lei.

Griffonia semplicifolia è commercializzata come integratore alimentare in conformità con la direttiva UE 2002/46/CE.

I possibili effetti collaterali sono vertigini, mal di testa, fotosensibilità e sedazione dovuta all'effetto centrale. Possono anche verificarsi nausea, vomito, diarrea, gonfiore o mal di stomaco.

Le controindicazioni includono grave insufficienza epatica e renale. A causa della mancanza di studi, non è raccomandato per l'uso durante la gravidanza e l'allattamento.

Assumere alte dosi di Griffonia semplicifolia o del 5-idrossitriptofano (5-HTP) tra gli antidepressivi (come SSRIS), gli inibitori di MAO o l'erba di San Giovanni possono provocare un rischio di interazione sotto forma di sindrome da serotonina.

In passato, si è verificata la cosiddetta sindrome da eosinofilia-myalgia (EMS) dopo aver assunto singoli prodotti contenenti triptofani. L'EMS può portare a gravi dolore muscolare, cambi di pelle, crampi, febbre e danni al cuore e ai polmoni.

5-HTP è strettamente correlato al triptofano aminoacido naturale, motivo per cui viene anche discussa la sua influenza sul possibile sviluppo di EMS. Tuttavia, poiché la connessione non potrebbe essere conclusivamente dimostrata, il triptofano e il 5-HTP sono ancora disponibili. Il quadro clinico non si è nemmeno verificato negli studi esistenti. Mancano studi statistici su un collettivo di pazienti più grandi.