Un estudio de Becotatug Vedotin (MRG003) combinado con epirubicina como terapia neoadyuvante para el carcinoma adenoide quístico sinonasal recurrente e irresecable con EGFR positivo (MRG003-SACC)
Becotatug Vedotin (MRG003) combinado con epirrubicina como terapia neoadyuvante para el carcinoma adenoide quístico sinusal recidivante no resecable con expresión positiva de EGFR: un estudio clínico prospectivo y multicéntrico
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este es un estudio clínico prospectivo, multicéntrico, de un solo brazo, abierto, de fase II. Son elegibles pacientes con carcinoma adenoide quístico sinusal (SNACC) recidivante confirmado histológicamente, considerado irresecable por un equipo multidisciplinario (MDT) y con expresión positiva de EGFR (IHC).
Intervención:
- MRG003 (Becotatug vedotin): 2,0 mg/kg por vía intravenosa el día 1 de cada ciclo de 21 días.
- Epirrubicina: 75 mg/m² por vía intravenosa el día 1 de cada ciclo de 21 días.
- Total de 3 ciclos neoadyuvantes.
Medida de resultado primaria: Tasa de respuesta objetiva (ORR) según RECIST v1.1, evaluada 21 días (±7 días) después del tercer ciclo.
Medidas de resultado secundarias:
- Seguridad y tolerabilidad (CTCAE v5.0)
- Tasa de conversión quirúrgica (proporción de pacientes que logran resección R0/R1 después de la terapia neoadyuvante)
- Tasa de resección R0 y tasa de respuesta patológica (respuesta patológica mayor ≤10% de células tumorales viables; respuesta patológica completa 0%)
- Tasa de control de la enfermedad (DCR), supervivencia libre de progresión (PFS) y supervivencia global (OS)
Tamaño de la muestra: 40 pacientes evaluables. Suponiendo una ORR histórica del 10% con epirrubicina en monoterapia, el estudio está diseñado para detectar una mejora al 35% con la combinación (prueba binomial exacta unilateral, α=0,05, potencia del 80%). El tamaño de la muestra también garantiza potencia suficiente para los puntos finales secundarios clave y respalda el subestudio traslacional (≥28 modelos exitosos de organoides).
Componente de investigación traslacional: Se utilizarán biopsias tumorales previas al tratamiento para establecer organoides derivados del paciente (PDO). Los organoides se caracterizarán (H&E, inmunofluorescencia, genotipado STR) y se probarán ex vivo para evaluar la sensibilidad a MRG003, epirrubicina y su combinación. Se explorarán las asociaciones entre la sensibilidad farmacológica de los organoides y la respuesta clínica (ORR, reducción tumoral, PFS).
Análisis estadístico: El análisis primario se realizará sobre el conjunto de análisis completo (todos los pacientes tratados). La ORR y otros puntos finales binarios se informarán con intervalos de confianza exactos del 95% (método de Clopper-Pearson). La PFS y la OS se estimarán utilizando el método de Kaplan-Meier. Los datos traslacionales se analizarán utilizando la correlación de rangos de Spearman, pruebas de Chi-cuadrado o exacta de Fisher y regresión de Cox exploratoria.
Duración del estudio: Aproximadamente 48 meses, incluyendo 24 meses de inscripción, 3-6 meses de tratamiento/seguimiento a corto plazo por paciente y 24 meses de seguimiento de supervivencia a largo plazo después de la inscripción del último paciente.
Monitoreo de datos: Una Junta Independiente de Monitoreo de Seguridad de Datos (DSMB) realizará una revisión de seguridad intermedia después de la inscripción de 20 pacientes.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Quan Liu, Director
- Número de teléfono: 8615001959681
- Correo electrónico: liuqent@163.com
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Wanpeng Li, mid-level
- Número de teléfono: 8613262856870
- Correo electrónico: 18879117831@163.com
Ubicaciones de estudio
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Shanghai, Porcelana
- Reclutamiento
- Eye & ENT Hospital of Fudan University
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Contacto:
- Wanpeng Li, MD
- Número de teléfono: 86-13262856870
- Correo electrónico: 18879117831@163.com
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
Edad ≥ 18 años, hombre o mujer. Carcinoma adenoide quístico primario de senos paranasales (SNACC) confirmado histopatológicamente que es localmente recurrente tras cirugía y/o radioterapia previas.
Expresión de EGFR positiva mediante inmunohistoquímica (IHC) realizada en un laboratorio central.
La evaluación del equipo multidisciplinar (MDT) en la línea basal confirma que el tumor no es susceptible de resección quirúrgica radical (R0).
Al menos una lesión medible en la base del cráneo/región de los senos paranasales según RECIST v1.1 (diámetro mayor ≥ 10 mm).
Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1. Función adecuada de la médula ósea, hepática, renal y cardíaca según los parámetros de laboratorio especificados en el protocolo.
Dispuesto a proporcionar consentimiento informado por escrito (incluido el consentimiento para el tratamiento clínico y la investigación de biopsias) y capaz de cumplir con los procedimientos del estudio.
Criterios de exclusión:
Tratamiento previo con cualquier conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) que contenga monometil auristatina E (MMAE) como carga útil.
Quimioterapia sistémica previa que contenga epirrubicina o cualquier otra antraciclina dentro de los 6 meses previos a la inclusión en el estudio.
Infección activa no controlada, o enfermedad autoinmune activa que requiera terapia sistémica.
Metástasis del sistema nervioso central (SNC) sintomáticas o urgentes (por ejemplo, que requieran radioterapia o cirugía).
Hipersensibilidad grave conocida a cualquier componente de los fármacos del estudio. Mujeres embarazadas o en período de lactancia, o hombres/mujeres que planeen quedarse embarazadas dentro de los 6 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
Cualquier condición médica o psicosocial que, en opinión del investigador, pueda interferir con la participación en el estudio, aumentar el riesgo del paciente o confundir la interpretación de los datos.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: MRG003 + Epirubicina
Los participantes reciben MRG003 (Becotatug vedotin) 2,0 mg/kg por vía intravenosa el día 1 más epirrubicina 75 mg/m² por vía intravenosa el día 1 de cada ciclo de 21 días durante 3 ciclos.
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Becotatug vedotin (también conocido como MRG003) es un conjugado anticuerpo-fármaco (ADC) dirigido al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Consiste en un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante anti-EGFR conjugado al agente disruptor de microtúbulos monometil auristatina E (MMAE) mediante un enlazador valina-citrulina. Se administra por vía intravenosa a 2.0 mg/kg el día 1 de cada ciclo de 21 días durante 3 ciclos. La epirubicina es un agente quimioterapéutico antraciclínico que inhibe la topoisomerasa II, interfiriendo así con la replicación y transcripción del ADN. Se administra por vía intravenosa a 75 mg/m² el día 1 de cada ciclo de 21 días durante 3 ciclos. |
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Tasa de Respuesta Objetiva (TRO)
Periodo de tiempo: 21 días (±7 días) después de la finalización del tercer ciclo de terapia neoadyuvante (cada ciclo es de 21 días).
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Proporción de participantes que logran respuesta completa (RC) o respuesta parcial (RP) evaluada por el investigador según los criterios RECIST v1.1.
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21 días (±7 días) después de la finalización del tercer ciclo de terapia neoadyuvante (cada ciclo es de 21 días).
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Seguridad y tolerabilidad
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 30 días después de la última dosis (aproximadamente 4 meses por participante).
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Incidencia, gravedad y relación de eventos adversos (EA) y eventos adversos graves (EAG) clasificados según CTCAE v5.0.
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Desde la primera dosis del tratamiento del estudio hasta 30 días después de la última dosis (aproximadamente 4 meses por participante).
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Tasa de conversión quirúrgica
Periodo de tiempo: Dentro de las 4 semanas posteriores a la finalización de la terapia neoadyuvante (es decir, aproximadamente 3.5 meses desde el inicio del tratamiento).
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Proporción de participantes que se someten a cirugía radical (resección R0 o R1) después de la terapia neoadyuvante, según la evaluación del equipo multidisciplinario (MDT).
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Dentro de las 4 semanas posteriores a la finalización de la terapia neoadyuvante (es decir, aproximadamente 3.5 meses desde el inicio del tratamiento).
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Tasa de control de la enfermedad (DCR)
Periodo de tiempo: 21 días (±7 días) después de completar el tercer ciclo de terapia neoadyuvante.
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Proporción de participantes que logran respuesta completa (CR), respuesta parcial (PR) o enfermedad estable (SD) según RECIST v1.1.
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21 días (±7 días) después de completar el tercer ciclo de terapia neoadyuvante.
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Tasa de resección R0
Periodo de tiempo: En el momento de la cirugía (dentro de las 4 semanas posteriores a la finalización de la terapia neoadyuvante).
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Entre los participantes que se someten a cirugía, proporción con márgenes microscópicos negativos (R0) en la histopatología final.
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En el momento de la cirugía (dentro de las 4 semanas posteriores a la finalización de la terapia neoadyuvante).
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Tasa de respuesta patológica
Periodo de tiempo: En el momento de la cirugía (dentro de las 4 semanas posteriores a la finalización de la terapia neoadyuvante).
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Entre los participantes que se someten a cirugía, proporción que logra una respuesta patológica mayor (≤10% de células tumorales viables) o una respuesta patológica completa (0% de células tumorales viables).
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En el momento de la cirugía (dentro de las 4 semanas posteriores a la finalización de la terapia neoadyuvante).
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Supervivencia libre de progresión (SLP)
Periodo de tiempo: Evaluado cada 3 meses durante los primeros 2 años, luego cada 6 meses hasta los 5 años, o hasta la muerte o la finalización del estudio (hasta 48 meses desde la inclusión del primer participante).
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Tiempo desde la inclusión hasta la primera progresión documentada de la enfermedad (según RECIST v1.1) o muerte por cualquier causa, lo que ocurra primero.
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Evaluado cada 3 meses durante los primeros 2 años, luego cada 6 meses hasta los 5 años, o hasta la muerte o la finalización del estudio (hasta 48 meses desde la inclusión del primer participante).
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Supervivencia global (SG)
Periodo de tiempo: Evaluado cada 3 meses durante los primeros 2 años, luego cada 6 meses hasta los 5 años, o hasta la muerte o finalización del estudio (hasta 48 meses desde la inscripción del primer participante).
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Tiempo desde la inclusión hasta la muerte por cualquier causa.
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Evaluado cada 3 meses durante los primeros 2 años, luego cada 6 meses hasta los 5 años, o hasta la muerte o finalización del estudio (hasta 48 meses desde la inscripción del primer participante).
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Colaboradores e Investigadores
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Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Lupinetti AD, Roberts DB, Williams MD, Kupferman ME, Rosenthal DI, Demonte F, El-Naggar A, Weber RS, Hanna EY. Sinonasal adenoid cystic carcinoma: the M. D. Anderson Cancer Center experience. Cancer. 2007 Dec 15;110(12):2726-31. doi: 10.1002/cncr.23096.
- Mavrikios A, Goudjil F, Beddok A, Zefkili S, Bolle S, Feuvret L, Le Tourneau C, Choussy O, Sauvaget E, Herman P, Dendale R, Calugaru V. Proton therapy and/or helical tomotherapy for locally advanced sinonasal skull base adenoid cystic carcinoma: Focus on experience of the Institut Curie and review of literature. Head Neck. 2023 Jul;45(7):1619-1631. doi: 10.1002/hed.27371. Epub 2023 Apr 25.
- Agulnik M, Cohen EW, Cohen RB, Chen EX, Vokes EE, Hotte SJ, Winquist E, Laurie S, Hayes DN, Dancey JE, Brown S, Pond GR, Lorimer I, Daneshmand M, Ho J, Tsao MS, Siu LL. Phase II study of lapatinib in recurrent or metastatic epidermal growth factor receptor and/or erbB2 expressing adenoid cystic carcinoma and non adenoid cystic carcinoma malignant tumors of the salivary glands. J Clin Oncol. 2007 Sep 1;25(25):3978-84. doi: 10.1200/JCO.2007.11.8612.
- Vered M, Braunstein E, Buchner A. Immunohistochemical study of epidermal growth factor receptor in adenoid cystic carcinoma of salivary gland origin. Head Neck. 2002 Jul;24(7):632-6. doi: 10.1002/hed.10104.
- Zhou J, Zhao G, Wang S, Li N. Systemic therapy in the management of metastatic or locally recurrent adenoid cystic carcinoma of the salivary glands: a systematic review of the last decade. Br J Cancer. 2024 Oct;131(6):1021-1031. doi: 10.1038/s41416-024-02795-4. Epub 2024 Aug 3.
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