HR+/HER2 – Edistynyt rintasyöpä ja endokriininen vastustuskyky (PASIPHAE)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Naiset 18 vuotta tai vanhemmat.

2. Postmenopausaalinen, joka määritellään vähintään yhdellä seuraavista kriteereistä:

   1. Aikaisempi kahdenvälinen munanpoisto
   2. Ikä ≥60
   3. Ikä <60 ja kuukautiset vähintään 12 kuukautta (jos kemoterapiaa, tamoksifeenia, toremifeenia tai munasarjojen suppressiota ei ole annettu) ja FSH ja estradioli postmenopausaalisella alueella paikallisen laboratorioviitteen mukaan. Huomautus: Naisilla, joilla on hoidon aiheuttama kuukautiset, FSH:n ja/tai estradiolin sarjamittaukset ovat tarpeen postmenopausaalisen tilan varmistamiseksi. TAI Pre/perimenopausaalinen, jos hoitoa on hoidettu gosereliinilla, joka aloitettiin vähintään 4 viikkoa ennen satunnaistamista.
3. Paikallisesti edennyt tai metastaattinen rintasyöpä, jota ei pidetä parantavassa leikkauksessa tai parantavassa sädehoidossa.
4. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1.
5. Paikallisen laboratorion raportoima tunnettu estrogeenireseptoripositiivinen ja/tai progesteronireseptoripositiivinen rintasyöpä.
6. Tunnettu HER2-negatiivinen rintasyöpä, joka määritellään negatiiviseksi in situ -hybridisaatiotestiksi tai IHC-statukseksi 0, 1+ tai 2+. Jos IHC on 2+, paikallisella laboratoriotestillä vaaditaan negatiivinen in situ -hybridisaatiotesti (FISH, CISH tai SISH).

7. Dokumentoitu resistenssi endokriiniselle hoidolle (tamoksifeeni tai aromataasin estäjät), jotka määritellään seuraavasti:

   1. Uusiutuminen endokriinisen adjuvanttihoidon aikana tai 12 kuukauden sisällä sen jälkeen TAI
   2. Eteneminen edenneen taudin endokriinisen hoidon aikana tai 1 kuukauden kuluessa sen päättymisestä
8. Aiempi rintasyövän kemoterapia, mukaan lukien antrasykliini ja taksaani (vain yksi sarja metastaattista sairautta varten), on sallittu.
9. Radiologiset tai muut objektiiviset todisteet (esim. uudet ihovauriot tai uudet imusolmukevauriot), jotka uusiutuvat uusiutuvan/metastaattisen sairauden viimeisimmän systeemisen hoidon aikana tai sen jälkeen ennen satunnaistamista.
10. Ainakin yksi kasvainleesio, josta voidaan ottaa biopsia ja joka on luuton tai pääosin lyyttinen luuleesio ja jonka halkaisija on vähintään 10 mm. Tätä vauriota ei saa olla aiemmin käsitelty säteilytyksellä (vaikka alue on saatettu säteilyttää ennen leesion esiintymistä).
11. Potilas on kiinnostunut osallistumaan tutkimukseen, mukaan lukien pakolliset biopsiat metastaattisesta kohdasta/paikasta ennen tutkimushoidon aloittamista.

12. Kliinisesti ja/tai radiografisesti dokumentoitu mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1 -kriteerien mukaan tai vain luusairaus, jossa on vähintään yksi pääosin lyyttinen tai sekaluun vaurio. Mitattavissa olevan taudin osalta vähintään yhdellä sairauspaikalla on oltava suurin kasvaimen halkaisija, joka on vähintään:

    1. 10 mm, jos mitataan CT-skannauksella, ultraäänellä tai fyysisellä tutkimuksella
    2. 20 mm rintakehän röntgenkuvauksella mitattuna
    3. 15 mm, jos imusolmuke on epäilyttävän suurentunut (lyhyt akseli), katso Eisenhauer et al. lisätiedot Kaikki radiologian tutkimukset on suoritettava 28 päivää ennen rekisteröintiä (35 päivää, jos negatiivinen).

13. Riittävä luuytimen, maksan ja munuaisten toiminta laboratoriokokeiksi määriteltynä 7 päivää ennen ilmoittautumista:

    1. Hematologia: Absoluuttiset granulosyytit > 1,5 x 109/l, verihiutaleet > 100 x 109/l
    2. Biokemia: Bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN), seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN.
14. 14. APTT ja INR ≤ 1,5 x ULN tai laitoksen hyväksymät biopsian arvot 7 päivää ennen ilmoittautumista.
15. Potilaan antama allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aikaisempi hoito CDK4/6-estäjillä, mTOR- tai PI3K-estäjillä, fulvestrantilla tai kapesitabiinilla. Lyhytaikainen (< 28 päivää) altistuminen mTOR- tai PI3K-inhibiittorille (neo)adjuvanttiasetuksella on sallittu.
2. Useampi kuin yksi aikaisempi kemoterapialinja metastaattisen rintasyövän hoitoon. Aikaisempi (neo)adjuvanttikemoterapia tai radikaalisti hoidettu paikallinen tai alueellinen relapsi on sallittu yhden aikaisemman kemoterapialinjan lisäksi metastasoituneen rintasyövän hoitoon Huomautus: Pitkälle edenneen taudin kemoterapiasarja on syövän vastainen hoito-ohjelma, joka sisältää vähintään yhden kemoterapia-aineen ja jota annetaan 21 päivää tai kauemmin. Jos sytotoksinen kemoterapia-ohjelma keskeytettiin muusta syystä kuin taudin etenemisestä ja päätös sen keskeyttämisestä tehtiin 21 päivän kuluessa sen aloittamisesta, tätä hoito-ohjelmaa ei lasketa "aiheeksi kemoterapialinjaksi". Kemoterapia-ohjelmat, jotka koostuvat useammasta kuin yhdestä lääkkeestä, katsotaan yhdeksi hoitolinjaksi.
3. Ei mitattavissa olevia vaurioita, jotka voitaisiin tehdä biopsialla (esim. pleuraeffuusio, askites, ihottuma, skleroottinen luu jne.).
4. Keskushermoston etäpesäkkeet, elleivät ne ole oireettomia ja riittävästi hallinnassa leikkauksella tai sädehoidolla. Stabiili keskushermostosairaus määritellään keskushermoston etäpesäkkeiksi tai napanuoran puristukseksi, jotka on lopullisesti hoidettu ja potilas on kliinisesti vakaa ilman kouristuslääkkeitä ja steroideja vähintään 4 viikkoa ennen satunnaistamista.
5. Leptomeningeaalinen karsinomatoosi
6. Pitkälle edennyt, oireenmukainen viskeraalinen leviäminen (viskeraalinen kriisi), johon liittyy hengenvaarallisten komplikaatioiden riski lyhyellä aikavälillä.
7. Samanaikainen pahanlaatuinen kasvain missä tahansa kohdassa, lukuun ottamatta riittävästi hallittua rajoitettua tyvisolusyöpää tai ihon okasolusyöpää, in situ -melanoomaa tai kohdunkaulan karsinoomaa in situ.

8. Aktiivinen sydänsairaus tai aiempi sydämen toimintahäiriö, mukaan lukien jokin seuraavista:

   1. Anamneesi angina pectoris, oireinen perikardiitti tai sydäninfarkti 12 kuukauden aikana ennen tutkimukseen tuloa
   2. Dokumentoidun sydämen vajaatoiminnan historia (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus III-IV)
   3. Dokumentoitu kardiomyopatia
   4. QTc > 480 ms Bazettin kaavalla mitattuna, pitkä tai lyhyt QT-oireyhtymä, Brugadan oireyhtymä tai tunnettu anamneesissa QTc-ajan pidentyminen tai Torsade de Pointes.
   5. Hallitsematon verenpainetauti.
9. Potilaat, joita hoidetaan lääkkeillä, jotka on tunnustettu vahvoiksi CYP3A-isoentsyymin estäjiksi tai indusoijiksi (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, - katso taulukko 6 - rifabutiini, rifampisiini, klaritromysiini, ketokonatsoli, itrakonatsoli, vorikonatsoli, ritonaviiri, telitromysiini) jatkuvasti vähintään 7 päivän ajan minkä tahansa ajanjakson aikana viimeisen 2 viikon aikana ennen satunnaistamista.
10. Potilaat, joilla on tunnettu dihydropyrimidiinidehydrogenaasin (DHPD) puutos tai aiempi vakava reaktio fluoripyrimidiinille.
11. Tunnetut koagulaatiohäiriöt, kuten verenvuotodiateesi tai jatkuva antikoagulanttihoito, joka estää lääkkeiden antamisen lihakseen.
12. Jatkuva raskaus tai imetys.
13. Mikä tahansa psykologinen, perhe-, sosiologinen tai maantieteellinen tila, joka saattaa haitata tutkimusprotokollan ja seuranta-aikataulun noudattamista; näistä ehdoista tulee keskustella potilaan kanssa ennen tutkimukseen rekisteröitymistä.
14. Aiemman metastaattisen kasvaimen biopsian raportoitu olevan negatiivinen sekä estrogeenireseptorin että progesteronireseptorin suhteen (ts. <1 % molemmista) tai positiivinen HER2-tilan suhteen (amplifioitu ERBB2).