HR+/HER2- Cáncer de mama avanzado y resistencia endocrina (PASIPHAE)

Criterios de inclusión:

1. Mujeres de 18 años o más.

2. Posmenopáusica, definida por al menos uno de los siguientes criterios:

   1. Ovariectomía bilateral previa
   2. Edad ≥60
   3. Edad < 60 años y amenorrea durante 12 o más meses (en ausencia de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno o supresión ovárica) y FSH y estradiol en el rango posmenopáusico según la referencia del laboratorio local. Nota: Para las mujeres con amenorrea inducida por la terapia, se necesitan mediciones seriadas de FSH y/o estradiol para asegurar el estado posmenopáusico. O Pre/perimenopáusica si se trató con goserelina que se inició al menos 4 semanas antes de la aleatorización.
3. Cáncer de mama metastásico o localmente avanzado que se considera no susceptible de cirugía curativa o radioterapia curativa.
4. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1.
5. Cáncer de mama conocido con receptor de estrógeno positivo y/o receptor de progesterona positivo informado por un laboratorio local.
6. Cáncer de mama HER2 negativo conocido definido como una prueba de hibridación in situ negativa o un estado IHC de 0, 1+ o 2+. Si IHC es 2+, se requiere una prueba de hibridación in situ (FISH, CISH o SISH) negativa en las pruebas de laboratorio locales.

7. Resistencia documentada a la terapia endocrina (tamoxifeno o inhibidores de la aromatasa) definida como:

   1. Recurrencia durante o dentro de los 12 meses posteriores al final del tratamiento endocrino adyuvante O
   2. Progresión durante o dentro de 1 mes después del final del tratamiento endocrino para la enfermedad avanzada
8. Se permite la quimioterapia previa para el cáncer de mama, incluida una antraciclina y un taxano (solo una línea para la enfermedad metastásica).
9. Evidencia radiológica u otra evidencia objetiva (ej. nuevas lesiones en la piel o nuevas lesiones en los ganglios linfáticos) de recurrencia durante o después de la terapia sistémica más reciente para la enfermedad recurrente/metastásica antes de la aleatorización.
10. Al menos una lesión tumoral accesible para biopsia que sea una lesión no ósea o una lesión ósea predominantemente lítica, y que mida al menos 10 mm de diámetro mayor. Esta lesión no debe haber sido tratada previamente con irradiación (aunque el área puede haber sido irradiada antes de la aparición de la lesión).
11. El paciente está interesado en participar en el ensayo, incluidas las biopsias obligatorias en un sitio/sitio metastásico antes del inicio del tratamiento del estudio.

12. Enfermedad medible documentada clínica y/o radiográficamente según los criterios RECIST v1.1 o enfermedad exclusivamente ósea con al menos una lesión ósea predominantemente lítica o mixta. Para la enfermedad medible, al menos un sitio de la enfermedad debe tener el diámetro del tumor más grande de al menos:

    1. 10 mm si se mide por tomografía computarizada, ultrasonido o examen físico
    2. 20 mm si se mide por radiografía de tórax
    3. 15 mm si hay un ganglio linfático sospechosamente agrandado (eje corto) ver Eisenhauer et al. para más detalles Todos los estudios de radiología deben realizarse dentro de los 28 días anteriores al registro (35 días si es negativo).

13. Función adecuada de la médula ósea, hepática y renal definida como pruebas de laboratorio dentro de los 7 días anteriores a la inscripción:

    1. Hematología: Granulocitos absolutos > 1,5 x 109/L, Plaquetas > 100 x 109/L
    2. Bioquímica: Bilirrubina ≤ 1,5 x límite superior normal (LSN), creatinina sérica ≤ 1,5 x ULN.
14. 14. APTT e INR ≤ 1,5 x ULN o valores aceptados por la institución para biopsia dentro de los 7 días anteriores a la inscripción.
15. Consentimiento informado por escrito firmado proporcionado por el paciente.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con un inhibidor de CDK4/6, mTOR o inhibidor de PI3K, fulvestrant o capecitabina. Se permite la exposición a corto plazo (<28 días) a mTOR o inhibidor de PI3K en el entorno (neo)adyuvante.
2. Más de una línea de quimioterapia previa para el cáncer de mama metastásico. Se permite la quimioterapia (neo)adyuvante previa o para la recaída local o regional tratada radicalmente además de una línea de quimioterapia previa para el cáncer de mama metastásico Nota: una línea de quimioterapia en enfermedad avanzada es un régimen contra el cáncer que contiene al menos un agente de quimioterapia y se administra para 21 días o más. Si un régimen de quimioterapia citotóxica se suspendió por una razón distinta a la progresión de la enfermedad y la decisión de suspenderlo se tomó dentro de los 21 días posteriores a su inicio, entonces este régimen no cuenta como una "línea de quimioterapia previa". Los regímenes de quimioterapia compuestos por más de un fármaco se consideran una línea de tratamiento.
3. No hay lesiones medibles susceptibles de biopsia (p. derrame pleural, ascitis, erupción cutánea, hueso esclerótico, etc.).
4. Metástasis del SNC a menos que sean asintomáticas y estén controladas adecuadamente con cirugía o radioterapia. La enfermedad del SNC estable se define como metástasis del SNC o compresión del cordón umbilical que se han tratado definitivamente y el paciente está clínicamente estable sin anticonvulsivos ni esteroides durante al menos 4 semanas antes de la aleatorización.
5. Carcinomatosis leptomeníngea
6. Propagación visceral sintomática avanzada (crisis visceral) con riesgo de complicaciones potencialmente mortales a corto plazo.
7. Neoplasia maligna concurrente de cualquier sitio, excepto carcinoma de células basales limitado o carcinoma de células escamosas de la piel controlado adecuadamente, melanoma in situ o carcinoma in situ del cuello uterino.

8. Enfermedad cardíaca activa o antecedentes de disfunción cardíaca, incluidos cualquiera de los siguientes:

   1. Antecedentes de angina de pecho, pericarditis sintomática o infarto de miocardio en los 12 meses anteriores al ingreso al estudio
   2. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
   3. Miocardiopatía documentada
   4. QTc > 480 ms medido por la fórmula de Bazett, antecedentes familiares o personales de síndrome de QT largo o corto, síndrome de Brugada o antecedentes conocidos de prolongación de QTc o Torsade de Pointes.
   5. Hipertensión no controlada.
9. Pacientes en tratamiento con fármacos reconocidos como inhibidores o inductores potentes de la isoenzima CYP3A (incluidos, entre otros, rifabutina, rifampicina, claritromicina, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, ritonavir, telitromicina) de forma continua durante al menos 7 días (consulte la tabla 6). durante cualquier período de tiempo en las últimas 2 semanas antes de la aleatorización.
10. Sujetos con deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DHPD) o reacciones graves previas a una fluoropirimidina.
11. Anomalías conocidas en la coagulación, como diátesis hemorrágica o tratamiento continuo con anticoagulantes que impiden la administración intramuscular de fármacos.
12. Embarazo o lactancia en curso.
13. Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el programa de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el paciente antes de registrarse en el ensayo.
14. Se informó que una biopsia de tumor metastásico anterior fue negativa tanto para el receptor de estrógeno como para el receptor de progesterona (es decir, <1% para ambos), o positivo para el estado de HER2 (ERBB2 amplificado).