HR+/HER2- Câncer de Mama Avançado e Resistência Endócrina (PASIPHAE)

Critério de inclusão:

1. Mulheres com 18 anos ou mais.

2. Pós-menopausa, definida por pelo menos um dos seguintes critérios:

   1. Ooforectomia bilateral prévia
   2. Idade ≥60
   3. Idade <60 e amenorreia por 12 meses ou mais (na ausência de quimioterapia, tamoxifeno, toremifeno ou supressão ovariana) e FSH e estradiol na faixa pós-menopausa de acordo com a referência laboratorial local. Observação: Para mulheres com amenorreia induzida por terapia, são necessárias medições seriadas de FSH e/ou estradiol para garantir o estado pós-menopausa. OU Pré/perimenopausa se tratado com goserelina que foi iniciado pelo menos 4 semanas antes da randomização.
3. Câncer de mama localmente avançado ou metastático considerado não passível de cirurgia curativa ou radioterapia curativa.
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1.
5. Câncer de mama positivo para receptor de estrogênio e/ou positivo para receptor de progesterona relatado pelo laboratório local.
6. Câncer de mama HER2-negativo conhecido definido como um teste de hibridização in situ negativo ou um status IHC de 0, 1+ ou 2+. Se o IHC for 2+, um teste de hibridação in situ negativo (FISH, CISH ou SISH) é exigido por testes laboratoriais locais.

7. Resistência documentada à terapia endócrina (tamoxifeno ou inibidores da aromatase) definida como:

   1. Recorrência durante ou dentro de 12 meses após o término do tratamento endócrino adjuvante OU
   2. Progressão durante ou dentro de 1 mês após o término do tratamento endócrino para doença avançada
8. Quimioterapia prévia para câncer de mama incluindo uma antraciclina e um taxano (apenas uma linha para doença metastática) é permitida.
9. Evidência radiológica ou outra evidência objetiva (ex. novas lesões cutâneas ou novas lesões linfonodais) de recorrência durante ou após a terapia sistêmica mais recente para doença recorrente/metastática antes da randomização.
10. Pelo menos uma lesão tumoral acessível para biópsia que seja uma lesão não óssea ou uma lesão óssea predominantemente lítica e que mede pelo menos 10 mm de diâmetro maior. Essa lesão não deve ter sido tratada anteriormente com irradiação (embora a área possa ter sido irradiada antes da ocorrência da lesão).
11. O paciente está interessado em participar do estudo, incluindo as biópsias obrigatórias em um local/sítio metastático antes do início do tratamento do estudo.

12. Doença mensurável clinicamente e/ou radiograficamente documentada de acordo com os critérios RECIST v1.1 ou doença apenas óssea com pelo menos uma lesão óssea predominantemente lítica ou mista. Para doença mensurável, pelo menos um local da doença deve ter o maior diâmetro do tumor de pelo menos:

    1. 10 mm se medido por tomografia computadorizada, ultrassom ou exame físico
    2. 20 mm se medido por radiografia de tórax
    3. 15 mm se linfonodo aumentado de forma suspeita (eixo curto) ver Eisenhauer et al. para mais detalhes Todos os estudos de radiologia devem ser realizados dentro de 28 dias antes do registro (35 dias se negativo).

13. Função adequada da medula óssea, hepática e renal definida como testes laboratoriais dentro de 7 dias antes da inscrição:

    1. Hematologia: Granulócitos absolutos > 1,5 x 109/L, Plaquetas > 100 x 109/L
    2. Bioquímica: Bilirrubina ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN), Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN.
14. 14. APTT e INR ≤ 1,5 x ULN ou valores aceitos pela instituição para biópsia dentro de 7 dias antes da inscrição.
15. Termo de consentimento livre e esclarecido assinado pelo paciente.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com inibidor de CDK4/6, inibidor de mTOR ou PI3K, fulvestrant ou capecitabina. A exposição de curto prazo (<28 dias) ao inibidor mTOR ou PI3K no cenário (neo)adjuvante é permitida.
2. Mais de uma linha de quimioterapia anterior para câncer de mama metastático. A quimioterapia (neo)adjuvante anterior ou para recidivas locais ou regionais tratadas radicalmente é permitida, além de uma linha de quimioterapia anterior para câncer de mama metastático 21 dias ou mais. Se um regime quimioterápico citotóxico foi descontinuado por outro motivo que não a progressão da doença e a decisão de sua descontinuação foi tomada em até 21 dias após seu início, esse regime não conta como "linha prévia de quimioterapia". Regimes quimioterápicos compostos por mais de um fármaco são considerados como uma linha de terapia.
3. Nenhuma lesão mensurável passível de biópsia (p. derrame pleural, ascite, erupção cutânea, osso esclerótico, etc.).
4. Metástases no SNC, a menos que sejam assintomáticas e adequadamente controladas com cirurgia ou radioterapia. A doença estável do SNC é definida como metástases do SNC ou compressão medular que foram definitivamente tratadas e o paciente está clinicamente estável sem anticonvulsivantes e esteróides por pelo menos 4 semanas antes da randomização.
5. Carcinomatose leptomeníngea
6. Disseminação visceral avançada e sintomática (crise visceral) com risco de complicações com risco de vida em curto prazo.
7. Malignidade concomitante de qualquer local, exceto carcinoma basocelular limitado adequadamente controlado ou carcinoma espinocelular da pele, melanoma in situ ou carcinoma in situ do colo do útero.

8. Doença cardíaca ativa ou histórico de disfunção cardíaca, incluindo qualquer um dos seguintes:

   1. Histórico de angina pectoris, pericardite sintomática ou infarto do miocárdio nos 12 meses anteriores à entrada no estudo
   2. História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
   3. Cardiomiopatia documentada
   4. QTc > 480 ms medido pela fórmula de Bazett, história familiar ou pessoal de síndrome do QT longo ou curto, síndrome de Brugada ou história conhecida de prolongamento do intervalo QTc ou Torsade de Pointes.
   5. Hipertensão não controlada.
9. Pacientes em tratamento com medicamentos reconhecidos como fortes inibidores ou indutores da isoenzima CYP3A (incluindo, mas não limitado a - ver tabela 6 - Rifabutina, Rifampicina, Claritromicina, Cetoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Telitromicina) continuamente por pelo menos 7 dias durante qualquer período de tempo nas últimas 2 semanas antes da randomização.
10. Indivíduos com deficiência conhecida de di-hidropirimidina desidrogenase (DHPD) ou reações graves anteriores a uma fluoropirimidina.
11. Anormalidades conhecidas na coagulação, como diátese hemorrágica ou tratamento contínuo com anticoagulantes que impedem a administração intramuscular de medicamentos.
12. Gravidez ou lactação em curso.
13. Qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo.
14. Uma biópsia de tumor metastático anterior relatada como negativa para receptor de estrogênio e receptor de progesterona (ou seja, <1% para ambos) ou positivo para status HER2 (ERBB2 amplificado).