Vaiheen 1/2 tutkimus HMB-001:n turvallisuuden, siedettävyyden, farmakokinetiikkaa, farmakodynamiikkaa ja tehokkuutta varten Glanzmann Thrombastheniassa

Osan A osallistumiskriteerit:

1. Ikä 18-65 vuotta tietoisen suostumuksen allekirjoitushetkellä.
2. Glanzmannin trombosthenia; dokumentoitu epänormaali diagnostinen verihiutaleiden aggregometria sekä αIIbβ3 (GPIIb/GPIIIa) -reseptorin puutos virtaussytometrialla; tai geneettinen diagnoosi.
3. Ei ole saanut COVID-19-rokoteannosta viimeisten 28 päivän aikana. Hän ei ole saanut elävää rokotetta 4 viikon kuluessa ilmoittautumisesta eikä aio saada elävää rokotetta tutkimusjakson aikana.
4. Suostuu olemaan saamatta COVID-19-rokotusta koko annostelujakson ajan ja 4 viikkoa viimeisen annoksen jälkeen.
5. Hänellä on kyky antaa tietoinen suostumus.
6. Hänellä on ymmärrys, kyky ja halu noudattaa täysin koemenettelyjä ja rajoituksia.

7. Elintoiminnot ovat seulonnassa seuraavilla alueilla:

   1. Syke makuulla ≤ 105 lyöntiä minuutissa (vähintään 5 minuutin makuulla levon jälkeen).
   2. Verenpaine (BP): BP makuulla (vähintään 5 minuutin makuulla levon jälkeen tai 24 tunnin monitorin perusteella, joka osoittaa normotensiivisen verenpaineen): i. Systolinen verenpaine: 90 - 140 mmHg. ii. Diastolinen verenpaine: 40-90 mmHg.
8. Hedelmällisessä iässä olevien naisten seerumin raskaustesti on negatiivinen 72 tunnin sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
9. Hedelmällisessä iässä olevat naiset suostuvat käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä (lukuun ottamatta estrogeenia sisältäviä yhdistelmäehkäisytabletteja) poissulkemiskriteerien mukaisesti ja välttämään munasolujen luovuttamista 14 päivää ennen päivää 1, tutkimushoidon aikana ja 6 kuukautta hoidon jälkeen. viimeinen annos tutkimuslääkettä.
10. Lapsia synnyttävät miehet suostuvat käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ja välttämään siittiöiden luovuttamista 14 päivää ennen päivää 1, tutkimushoidon aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

11. Osallistujien on täytettävä seuraavat laboratoriokriteerien osoittamat peruselintoiminnot:

    1. Todisteet enintään lievästä tai kohtalaisesta munuaisten toiminnan heikkenemisestä (vaiheen 3a munuaissairaus), mitattuna arvioidulla glomerulussuodatusnopeudella (eGFR) ≥45 ml/min/1,73 m2 näytöksessä
    2. Aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 normaalin yläraja-alueen (ULN) seulonnassa. Osallistujille, joilla on aiemmin ollut Gilbertin syndrooma, kokonaisbilirubiini ≤ 2 × ULN seulonnassa
    3. Hemoglobiini >85 g/l ja verihiutaleiden määrä >150 x 10^9/l seulonnassa.

Osan B sisällyttämiskriteerit:

1. Hän pystyy antamaan tietoon perustuvan suostumuksen, ja hänellä on ymmärrys, kyky ja halukkuus noudattaa täysin kliinisten kokeiden menettelyjä ja rajoituksia.
2. Ikä 18-65 vuotta.
3. Glanzmannin trombosthenia; Geneettinen diagnoosi vaaditaan. Epänormaali diagnostinen verihiutaleiden aggregometria sekä αIIbβ3 (GPIIb/GPIIIa) -reseptorin puutos virtaussytometrian avulla tulee kirjata, jos mahdollista.
4. Potilaiden tulee kokea Glanzmann Thrombastheniaan liittyviä verenvuotooireita, jotka määritellään noin kahdeksi viikossa minkä tahansa vakavuuden ja tyyppiseksi vuototapahtumaksi ja vähintään yhdeksi spontaaniksi tai traumaattiseksi verenvuodoksi, joka vaatii määrättyä hoitoa, lääketieteellistä tai kirurgista toimenpidettä viimeisen 12 kuukauden aikana.
5. Ei ole saanut COVID-19-rokoteannosta viimeisten 28 päivän aikana. Hän ei ole saanut elävää rokotetta 4 viikon kuluessa ilmoittautumisesta eikä aio saada elävää rokotetta tutkimusjakson aikana.

6. Elintoiminnot ovat seulonnassa seuraavilla alueilla:

   1. Syke makuulla ≤105 bpm (vähintään 5 minuutin makuulla levon jälkeen)
   2. BP: BP makuulla (vähintään 5 minuutin makuulla levon jälkeen tai 24 tunnin monitorin perusteella, joka osoittaa normotensiivisen verenpaineen): i. Systolinen verenpaine: 90 - 140 mmHg; ii. Diastolinen verenpaine: 40-90 mmHg.
7. Hedelmällisessä iässä olevien naisten seerumin raskaustesti on negatiivinen 72 tunnin sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
8. Hedelmällisessä iässä olevat naiset suostuvat käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää ja välttämään munasolujen luovuttamista 14 päivää ennen päivää 1, tutkimushoidon aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen. Jos naiset käyttävät suun kautta otettavaa ehkäisyä, heidän on saatava vakaa annos ei-estrogeenia sisältävää formulaatiota vähintään 8 viikon ajan ennen sisäänajo-havaintojakson alkua ja 8 viikon ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
9. Lapsia synnyttävät miehet suostuvat käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä ja välttämään siittiöiden luovuttamista 14 päivää ennen päivää 1, tutkimushoidon aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen.

10. Osallistujien on täytettävä seuraavat laboratoriokriteerien osoittamat peruselintoiminnot:

    1. Näyttö enintään lievästä tai kohtalaisesta munuaisten toiminnan heikkenemisestä (vaiheen 3a munuaissairaus), mitattuna eGFR:llä ≥45 ml/min/1,73 m2 näytöksessä.
    2. AST-, ALT- ja kokonaisbilirubiiniarvot ≤1,5 ​​ULN seulonnassa. Osallistujille, joilla on aiemmin ollut Gilbertin oireyhtymä, kokonaisbilirubiini ≤2 × ULN seulonnassa.
    3. Hemoglobiini >85 g/l ja verihiutaleiden määrä >120 x 10^9/l seulonnassa.

Osa A poissulkemiskriteerit

1. Vaikea infektio tai tulehdus seulonnan aikana.
2. Kliinisesti merkittävä yliherkkyys, joka liittyy monoklonaalisiin vasta-ainehoitoihin.
3. Henkilökohtainen laskimo- tai valtimotromboosi tai tromboembolinen sairaus, lukuun ottamatta katetriin liittyviä lieviä tromboflebiittitapahtumia.
4. Tunnettu vakava synnynnäinen tai hankittu trombofilia.
5. Hänellä on positiivinen testi hepatiitti B -pinta-antigeenille (HbsAg), hepatiitti C -vasta-aineelle (HCV Ab) tai ihmisen immuunikatoviruksen vasta-aineelle (HIV Ab) seulonnassa, kun RNA-taso ylittää alarajan. Osallistujat, joiden HCV Ab:n testi on positiivinen, voidaan ottaa mukaan, jos heillä on negatiivinen RNA-testi, mikä vastaa infektion poistamista. Osallistujia, joiden HIV-RNA-taso on havaitsemisrajaa alhaisempi, voidaan ottaa mukaan.
6. On positiivinen COVID-19:lle perustuen lateraalivirtaukseen tai polymeraasiketjureaktioon (PCR) 48 tunnin sisällä ennen ensimmäistä annosta tai tunnettu COVID-19-infektio, joka on vahvistettu lateraalisella virtauksella tai PCR:llä 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta .
7. Muut sairaudet, jotka lisäävät merkittävästi tromboosin riskiä tutkijan harkinnan mukaan, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: merkittävä sukuhistoria, painoindeksi (BMI) > 30 kg/m2 (kohtalaisen lihava, etnisen taustan mukaan), liikuntarajoitteisuus, aktiivinen maligniteetti , suuri leikkaus 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta, synnytyksen jälkeen 12 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta.
8. Naiset, jotka käyttävät estrogeenia sisältäviä lääkkeitä tai hormonimodulaattoreita (8 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen antoa - 8 viikkoa tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen).
9. Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus.
10. Muut sairaudet, jotka lisäävät merkittävästi kardiovaskulaaristen tapahtumien riskiä tutkijan harkinnan mukaan, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: tupakointi, kokaiinin käyttö ja hallitsematon verenpainetauti.
11. Synnynnäiset tai hankitut verenvuotohäiriöt, lukuun ottamatta Glanzmannin trombostheniaa.
12. Samanaikainen sairaus, hoito, lääkitys tai poikkeavuus kliinisissä laboratoriotutkimuksissa, jotka voivat aiheuttaa lisäriskiä.
13. Riippuvuus tai muut sairaudet, jotka estävät osallistujaa arvioimasta asianmukaisesti kliinisen tutkimuksen luonnetta ja laajuutta tai osallistumasta tutkimustoimenpiteisiin.
14. Sai tutkimuslääkitystä toisessa kliinisessä tutkimuksessa 5 puoliintumisajan sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista.
15. Naispuoliset osallistujat, jotka ovat raskaana tai imettävät.

Osa B Poissulkemiskriteerit

1. Aktiivinen vakava infektio tai tulehdus seulonnan aikana tai ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
2. Kliinisesti merkittävä yliherkkyys, joka liittyy monoklonaalisiin vasta-ainehoitoihin.
3. Henkilökohtainen laskimo- tai valtimotromboosi tai tromboembolinen sairaus, lukuun ottamatta katetriin liittyviä lieviä tromboflebiittitapahtumia.
4. Hänellä on tunnettu, dokumentoitu, suuren riskin synnynnäinen trombofilia.
5. Suvussa esiintynyt provosoimaton laskimotukos ensimmäisen asteen sukulaisella.
6. Hänellä on positiivinen testi hepatiitti B -pinta-antigeenille (HbsAg), hepatiitti C -vasta-aineelle (HCV Ab) tai ihmisen immuunikatoviruksen vasta-aineelle (HIV Ab) seulonnassa, kun RNA-taso ylittää alarajan. Osallistujat, joiden HCV Ab:n testi on positiivinen, voidaan ottaa mukaan, jos heillä on negatiivinen RNA-testi, mikä vastaa infektion poistamista. Osallistujia, joiden HIV-RNA-taso on havaitsemisrajaa alhaisempi, voidaan ottaa mukaan.
7. Muut sairaudet, jotka lisäävät merkittävästi tromboosin riskiä tutkijan harkinnan mukaan, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: BMI > 30 kg/m2 (kohtalaisen lihava, etnisen taustan mukaan), liikuntarajoitteisuus, aktiivinen pahanlaatuinen kasvain suuri leikkaus 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta tutkimuslääke, synnytyksen jälkeen 12 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta.
8. Naiset, jotka käyttävät estrogeenia sisältäviä lääkkeitä tai hormonimodulaattoreita 8 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta 8 viikkoon viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen (katso erillinen sisällytyskriteeri ei-estrogeenia sisältävästä ehkäisyvaatimuksesta).
9. Kliinisesti merkittävä sydän- ja verisuonisairaus.
10. Muut sairaudet, jotka lisäävät merkittävästi kardiovaskulaaristen tapahtumien riskiä tutkijan harkinnan mukaan, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: tupakointi tupakkatuotteet, kokaiinin käyttö, hallitsematon verenpainetauti ja hoitamaton hyperlipidemia.
11. Synnynnäiset tai hankitut verenvuotohäiriöt, lukuun ottamatta Glanzmannin trombostheniaa.
12. Samanaikainen sairaus, hoito, lääkitys tai poikkeavuus kliinisissä laboratoriotutkimuksissa, jotka voivat aiheuttaa lisäriskiä.
13. Riippuvuus tai muut sairaudet, jotka estävät osallistujaa arvioimasta asianmukaisesti kliinisen tutkimuksen luonnetta ja laajuutta tai osallistumasta tutkimustoimenpiteisiin.
14. Sai tutkimuslääkitystä toisessa kliinisessä tutkimuksessa 5 puoliintumisajan sisällä ennen tutkimuslääkkeen antamista.
15. Naispuoliset osallistujat, jotka imettävät.