Un estudio de fase 1/2 para investigar la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética, farmacodinamia y eficacia del HMB-001 en la trombastenia de Glanzmann

Criterios de inclusión de la Parte A:

1. Edad de 18 a 65 años, al momento de firmar el consentimiento informado.
2. trombastenia de Glanzmann; agregometría plaquetaria diagnóstica anormal documentada más deficiencia del receptor αIIbβ3 (GPIIb/GPIIIa) mediante citometría de flujo; o diagnóstico genético.
3. No ha recibido una dosis de la vacuna COVID-19 en los últimos 28 días. No ha recibido ninguna vacuna viva dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción y no planea recibir una vacuna viva durante el período del estudio.
4. Se compromete a no recibir la vacuna COVID-19 durante el período de dosificación y durante las 4 semanas posteriores a la dosis final.
5. Tiene la capacidad de otorgar consentimiento informado.
6. Tiene comprensión, capacidad y voluntad para cumplir plenamente con los procedimientos y restricciones del juicio.

7. Los signos vitales se encuentran dentro de los siguientes rangos en el cribado:

   1. Frecuencia cardíaca en decúbito supino ≤ 105 lpm (después de al menos 5 minutos de reposo en decúbito supino).
   2. Presión arterial (PA): PA en decúbito supino (después de al menos 5 minutos de reposo en decúbito supino o según un monitor de 24 horas que demuestre PA normotensa): i. Presión arterial sistólica: 90 - 140 mmHg. ii. Presión arterial diastólica: 40 - 90 mmHg.
8. Las mujeres en edad fértil tienen una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
9. Las mujeres en edad fértil aceptan utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces (excluyendo la píldora anticonceptiva oral combinada que contiene estrógenos) según los criterios de exclusión y evitar la donación de óvulos durante 14 días antes del Día 1, durante el tratamiento del estudio y durante 6 meses después del última dosis del fármaco del estudio.
10. Los hombres en edad fértil aceptan utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces y evitar la donación de esperma durante 14 días antes del día 1, durante el tratamiento del estudio y durante 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

11. Los participantes deben cumplir con la siguiente función básica de los órganos, indicada por criterios de laboratorio:

    1. Evidencia de una reducción no mayor que leve a moderada en la función renal (enfermedad renal en etapa 3a), medida mediante una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de ≥45 ml/min/1,73 m2. en la proyección
    2. Una aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y bilirrubina total ≤ 1,5 límite superior del rango normal (LSN) en la selección. Para participantes con antecedentes de síndrome de Gilbert, bilirrubina total ≤ 2 × LSN en la selección
    3. Hemoglobina >85 g/L y recuento de plaquetas >150 x 10^9/L en el cribado.

Criterios de inclusión de la Parte B:

1. Tiene la capacidad de brindar consentimiento informado y tiene comprensión, capacidad y voluntad para cumplir plenamente con los procedimientos y restricciones de los ensayos clínicos.
2. Edad de 18 a 65 años.
3. trombastenia de Glanzmann; Se requiere diagnóstico genético. Si está disponible, se debe registrar una agregometría plaquetaria diagnóstica anormal más una deficiencia del receptor αIIbβ3 (GPIIb/GPIIIa) mediante citometría de flujo.
4. Los pacientes deben experimentar síntomas hemorrágicos asociados con la trombastenia de Glanzmann, definidos como aproximadamente dos eventos hemorrágicos por semana de cualquier gravedad y cualquier tipo y al menos un sangrado espontáneo o traumático que requiera un tratamiento prescrito, un procedimiento médico o quirúrgico dentro de los últimos 12 meses.
5. No ha recibido una dosis de la vacuna COVID-19 en los últimos 28 días. No ha recibido ninguna vacuna viva dentro de las 4 semanas posteriores a la inscripción y no planea recibir una vacuna viva durante el período del estudio.

6. Los signos vitales se encuentran dentro de los siguientes rangos en el cribado:

   1. Frecuencia cardíaca en decúbito supino ≤105 lpm (después de al menos 5 minutos de reposo en decúbito supino)
   2. PA: PA en decúbito supino (después de al menos 5 minutos de reposo en decúbito supino o según un monitor de 24 horas que demuestre PA normotensa): i. Presión arterial sistólica: 90 - 140 mmHg; ii. Presión arterial diastólica: 40 - 90 mmHg.
7. Las mujeres en edad fértil tienen una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
8. Las mujeres en edad fértil aceptan utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz y evitar la donación de óvulos durante 14 días antes del día 1, durante el tratamiento del estudio y durante 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Si utilizan un anticonceptivo oral, las mujeres deben recibir una dosis estable de una formulación que no contenga estrógeno durante al menos 8 semanas antes del inicio del período de observación de preinclusión y durante 8 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio.
9. Los hombres en edad fértil aceptan utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces y evitar la donación de esperma durante 14 días antes del día 1, durante el tratamiento del estudio y durante 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

10. Los participantes deben cumplir con la siguiente función básica de los órganos, indicada por criterios de laboratorio:

    1. Evidencia de una reducción no mayor que leve a moderada en la función renal (enfermedad renal en etapa 3a), medida por una TFGe de ≥45 ml/min/1,73 m2 en la proyección.
    2. Un rango de AST, ALT y bilirrubina total ≤1,5 ​​LSN en el momento de la selección. Para participantes con antecedentes de síndrome de Gilbert, bilirrubina total ≤2 × LSN en la selección.
    3. Hemoglobina >85 g/L y recuento de plaquetas >120 x 10^9/L en el cribado.

Criterios de exclusión de la parte A

1. Infección o inflamación grave en el momento del cribado.
2. Historia de hipersensibilidad clínicamente significativa asociada con terapias con anticuerpos monoclonales.
3. Antecedentes personales de trombosis venosa o arterial o enfermedad tromboembólica, con excepción de eventos de tromboflebitis leve asociados al catéter.
4. Trombofilia congénita o adquirida grave conocida.
5. Tiene una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg), el anticuerpo de la hepatitis C (HCV Ab) o el anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH Ab) en la selección con un nivel de ARN por encima del límite inferior de detección. Los participantes con una prueba positiva para HCV Ab pueden incluirse si tienen una prueba de ARN negativa, consistente con una infección aclarada. Se pueden incluir participantes con un nivel de ARN del VIH inferior al límite de detección.
6. Es positivo para COVID-19 según el flujo lateral o la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) dentro de las 48 horas anteriores a la primera dosis o tuvo una infección conocida por COVID-19 confirmada mediante flujo lateral o PCR dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. .
7. Otras condiciones que aumentan sustancialmente el riesgo de trombosis a discreción del investigador incluyen, entre otras: antecedentes familiares significativos, índice de masa corporal (IMC) >30 kg/m2 (moderadamente obeso, ajustado por origen étnico), movilidad reducida, malignidad activa , cirugía mayor dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, posparto dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
8. Mujeres que están usando medicamentos que contienen estrógeno o moduladores hormonales (dentro de las 8 semanas previas a la dosis y 8 semanas posteriores a la dosis del fármaco del estudio).
9. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa.
10. Otras condiciones que aumentan sustancialmente el riesgo de eventos cardiovasculares a criterio del investigador, incluidas, entre otras: tabaquismo, consumo de cocaína e hipertensión no controlada.
11. Trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos distintos de la trombastenia de Glanzmann.
12. Enfermedad, tratamiento, medicación o anomalía concurrente en pruebas de laboratorio clínico que puedan suponer un riesgo adicional.
13. Adicción u otras enfermedades que impiden que el participante evalúe adecuadamente la naturaleza y el alcance del estudio clínico o participe en los procedimientos del estudio.
14. Recibió medicación en investigación en otro estudio clínico dentro de las 5 semividas anteriores a la administración del fármaco del estudio.
15. Participantes femeninas que estén embarazadas o amamantando.

Criterios de exclusión de la Parte B

1. Infección o inflamación grave activa en el momento de la selección o antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
2. Historia de hipersensibilidad clínicamente significativa asociada con terapias con anticuerpos monoclonales.
3. Antecedentes personales de trombosis venosa o arterial o enfermedad tromboembólica, con excepción de eventos de tromboflebitis leve asociados al catéter.
4. Tiene trombofilia congénita conocida y documentada de alto riesgo.
5. Antecedentes familiares de trombosis venosa no provocada en un familiar de primer grado.
6. Tiene una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HbsAg), el anticuerpo de la hepatitis C (HCV Ab) o el anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH Ab) en la selección con un nivel de ARN por encima del límite inferior de detección. Los participantes con una prueba positiva para HCV Ab pueden incluirse si tienen una prueba de ARN negativa, consistente con una infección aclarada. Se pueden incluir participantes con un nivel de ARN del VIH inferior al límite de detección.
7. Otras condiciones que aumentan sustancialmente el riesgo de trombosis a criterio del investigador incluyen, entre otras: IMC >30 kg/m2 (moderadamente obeso, ajustado por origen étnico), movilidad reducida, cáncer activo, cirugía mayor dentro de las 6 semanas anteriores a la primera dosis de fármaco del estudio, posparto dentro de las 12 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
8. Mujeres que están usando medicamentos que contienen estrógenos o moduladores hormonales desde 8 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio hasta 8 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio (consulte el criterio de inclusión separado para el requisito de anticoncepción que no contiene estrógenos).
9. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa.
10. Otras condiciones que aumentan sustancialmente el riesgo de eventos cardiovasculares a criterio del investigador incluyen, entre otras: fumar productos de tabaco, consumo de cocaína, hipertensión no controlada e hiperlipidemia no tratada.
11. Trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos distintos de la trombastenia de Glanzmann.
12. Enfermedad, tratamiento, medicación o anomalía concurrente en pruebas de laboratorio clínico que puedan suponer un riesgo adicional.
13. Adicción u otras enfermedades que impiden que el participante evalúe adecuadamente la naturaleza y el alcance del estudio clínico o participe en los procedimientos del estudio.
14. Recibió medicación en investigación en otro estudio clínico dentro de las 5 semividas anteriores a la administración del fármaco del estudio.
15. Participantes femeninas que están amamantando.