Um estudo de fase 1/2 para investigar segurança, tolerabilidade, farmacocinética, farmacodinâmica e eficácia de HMB-001 na trombastenia de Glanzmann

Critérios de inclusão da Parte A:

1. Idade de 18 a 65 anos, no momento da assinatura do consentimento informado.
2. trombastenia de Glanzmann; agregometria plaquetária diagnóstica anormal documentada mais deficiência do receptor αIIbβ3 (GPIIb/GPIIIa) via citometria de fluxo; ou diagnóstico genético.
3. Não recebeu uma dose da vacina COVID-19 nos últimos 28 dias. Não recebeu nenhuma vacina viva nas 4 semanas após a inscrição e não planeja receber uma vacina viva durante o período do estudo.
4. Concorda em não receber a vacinação contra COVID-19 durante todo o período de dosagem e por 4 semanas após a dose final.
5. Tem a capacidade de fornecer consentimento informado.
6. Tem compreensão, capacidade e disposição para cumprir integralmente os procedimentos e restrições do ensaio.

7. Os sinais vitais estão dentro dos seguintes intervalos na triagem:

   1. Frequência cardíaca supina ≤ 105 bpm (após pelo menos 5 minutos de repouso supino).
   2. Pressão arterial (PA): PA supina (após pelo menos 5 minutos de repouso supino ou com base em monitor de 24 horas demonstrando PA normotensa): i. Pressão arterial sistólica: 90 - 140 mmHg. ii. Pressão arterial diastólica: 40 - 90 mmHg.
8. Mulheres com potencial para engravidar apresentam teste sérico de gravidez negativo 72 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
9. Mulheres com potencial para engravidar concordam em usar métodos contraceptivos altamente eficazes (excluindo pílula contraceptiva oral combinada contendo estrogênio) de acordo com os critérios de exclusão e evitar a doação de óvulos por 14 dias antes do Dia 1, durante o tratamento do estudo, e por 6 meses após o última dose do medicamento do estudo.
10. Homens com potencial para produzir filhos concordam em usar métodos anticoncepcionais altamente eficazes e evitar a doação de esperma por 14 dias antes do Dia 1, durante o tratamento do estudo e por 6 meses após a última dose do medicamento do estudo.

11. Os participantes devem atender às seguintes funções básicas do órgão, indicadas por critérios laboratoriais:

    1. Evidência de redução não superior a leve a moderada na função renal (doença renal em estágio 3a), medida por uma taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) de ≥45 ml/min/1,73m2 na triagem
    2. Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) e bilirrubina total ≤ 1,5 limite superior do intervalo normal (ULN) na triagem. Para participantes com histórico de Síndrome de Gilbert, bilirrubina total ≤ 2 × LSN na triagem
    3. Hemoglobina >85 g/L e contagem de plaquetas >150 x 10^9/L na triagem.

Critérios de inclusão da Parte B:

1. Tem a capacidade de fornecer consentimento informado e tem compreensão, capacidade e vontade de cumprir integralmente os procedimentos e restrições dos ensaios clínicos.
2. Idade de 18 a 65 anos.
3. trombastenia de Glanzmann; O diagnóstico genético é necessário. Agregometria plaquetária diagnóstica anormal mais deficiência do receptor αIIbβ3 (GPIIb/GPIIIa) por meio de citometria de fluxo devem ser registradas, se disponível.
4. Os pacientes devem apresentar sintomas hemorrágicos associados à trombastenia de Glanzmann, definidos como aproximadamente dois eventos hemorrágicos por semana de qualquer gravidade e qualquer tipo e pelo menos um sangramento espontâneo ou traumático que requer tratamento prescrito, procedimento médico ou cirúrgico nos últimos 12 meses.
5. Não recebeu uma dose da vacina COVID-19 nos últimos 28 dias. Não recebeu nenhuma vacina viva nas 4 semanas após a inscrição e não planeja receber uma vacina viva durante o período do estudo.

6. Os sinais vitais estão dentro dos seguintes intervalos na triagem:

   1. Frequência cardíaca supina ≤105 bpm (após pelo menos 5 minutos de repouso supino)
   2. PA: PA supina (após pelo menos 5 minutos de repouso supino ou com base em monitor de 24 horas demonstrando PA normotensa): i. Pressão arterial sistólica: 90 - 140 mmHg; ii. Pressão arterial diastólica: 40 - 90 mmHg.
7. Mulheres com potencial para engravidar apresentam teste sérico de gravidez negativo 72 horas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
8. Mulheres com potencial para engravidar concordam em usar um método contraceptivo altamente eficaz e em evitar a doação de óvulos por 14 dias antes do Dia 1, durante o tratamento do estudo e por 6 meses após a última dose do medicamento do estudo. Se utilizarem um contraceptivo oral, as mulheres devem receber uma dose estável de uma formulação não contendo estrogênio por pelo menos 8 semanas antes do início do período de observação inicial e por 8 semanas após a última dose do medicamento do estudo.
9. Homens com potencial para produzir filhos concordam em usar métodos anticoncepcionais altamente eficazes e evitar a doação de esperma por 14 dias antes do Dia 1, durante o tratamento do estudo e por 6 meses após a última dose do medicamento do estudo.

10. Os participantes devem atender às seguintes funções básicas do órgão, indicadas por critérios laboratoriais:

    1. Evidência de redução não superior a leve a moderada na função renal (doença renal em estágio 3a), medida por uma TFGe ≥45 ml/min/1,73m2 na Triagem.
    2. Uma faixa de AST, ALT e bilirrubina total ≤1,5 ​​LSN na triagem. Para participantes com histórico de Síndrome de Gilbert, bilirrubina total ≤2 × LSN na triagem.
    3. Hemoglobina >85 g/L e contagem de plaquetas >120 x 10^9/L na triagem.

Critérios de exclusão da Parte A

1. Infecção ou inflamação grave no momento da triagem.
2. História de hipersensibilidade clinicamente significativa associada a terapias com anticorpos monoclonais.
3. História pessoal de trombose venosa ou arterial ou doença tromboembólica, com exceção de eventos de tromboflebite leve associados a cateter.
4. Trombofilia congênita ou adquirida grave conhecida.
5. Tem um teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HbsAg), anticorpo da hepatite C (HCV Ab) ou anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV Ab) na triagem com nível de RNA acima do limite inferior de detecção. Os participantes com um teste positivo para HCV Ab podem ser incluídos se tiverem um teste de RNA negativo, consistente com infecção eliminada. Podem ser incluídos participantes com nível de RNA do HIV inferior ao limite de detecção.
6. É positivo para COVID-19 com base em fluxo lateral ou reação em cadeia da polimerase (PCR) nas 48 horas anteriores à primeira dose ou teve uma infecção conhecida por COVID-19 confirmada por fluxo lateral ou PCR nas 6 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo .
7. Outras condições que aumentam substancialmente o risco de trombose a critério do investigador, incluindo, mas não limitado a: história familiar significativa, índice de massa corporal (IMC) >30 kg/m2 (moderadamente obeso, ajustado para etnia), mobilidade reduzida, malignidade ativa , cirurgia de grande porte nas 6 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo, pós-parto nas 12 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.
8. Mulheres que estão usando medicamentos contendo estrogênio ou moduladores hormonais (dentro de 8 semanas pré-dose a 8 semanas pós-dose do medicamento em estudo).
9. Doença cardiovascular clinicamente significativa.
10. Outras condições que aumentam substancialmente o risco de eventos cardiovasculares a critério do Investigador, incluindo, mas não se limitando a: tabagismo, uso de cocaína e hipertensão não controlada.
11. Distúrbios hemorrágicos congênitos ou adquiridos, exceto trombastenia de Glanzmann.
12. Doença concomitante, tratamento, medicação ou anormalidade em exames laboratoriais clínicos que podem representar risco adicional.
13. Dependência ou outras doenças que impeçam o participante de avaliar adequadamente a natureza e o escopo do estudo clínico ou de participar dos procedimentos do estudo.
14. Recebeu medicação experimental em outro estudo clínico dentro de 5 meias-vidas antes da administração do medicamento em estudo.
15. Participantes do sexo feminino que estão grávidas ou amamentando.

Critérios de exclusão da Parte B

1. Infecção ou inflamação grave ativa no momento da triagem ou antes da primeira dose do medicamento do estudo.
2. História de hipersensibilidade clinicamente significativa associada a terapias com anticorpos monoclonais.
3. História pessoal de trombose venosa ou arterial ou doença tromboembólica, com exceção de eventos de tromboflebite leve associados a cateter.
4. Tem trombofilia congênita conhecida e documentada de alto risco.
5. História familiar de trombose venosa não provocada em parente de primeiro grau.
6. Tem um teste positivo para antígeno de superfície da hepatite B (HbsAg), anticorpo da hepatite C (HCV Ab) ou anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV Ab) na triagem com nível de RNA acima do limite inferior de detecção. Os participantes com um teste positivo para HCV Ab podem ser incluídos se tiverem um teste de RNA negativo, consistente com infecção eliminada. Podem ser incluídos participantes com nível de RNA do HIV inferior ao limite de detecção.
7. Outras condições que aumentam substancialmente o risco de trombose a critério do investigador, incluindo, mas não limitado a: IMC >30 kg/m2 (moderadamente obeso, ajustado para etnia), mobilidade reduzida, malignidade ativa, cirurgia importante nas 6 semanas anteriores à primeira dose de medicamento do estudo, pós-parto nas 12 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.
8. Mulheres que estão usando medicamentos contendo estrogênio ou moduladores hormonais de 8 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo até 8 semanas após a última dose do medicamento do estudo (ver critério de inclusão separado para necessidade de contracepção que não contenha estrogênio).
9. Doença cardiovascular clinicamente significativa.
10. Outras condições que aumentam substancialmente o risco de eventos cardiovasculares a critério do Investigador, incluindo, mas não se limitando a: fumar produtos de tabaco, uso de cocaína, hipertensão não controlada e hiperlipidemia não tratada.
11. Distúrbios hemorrágicos congênitos ou adquiridos, exceto trombastenia de Glanzmann.
12. Doença concomitante, tratamento, medicação ou anormalidade em exames laboratoriais clínicos que podem representar risco adicional.
13. Dependência ou outras doenças que impeçam o participante de avaliar adequadamente a natureza e o escopo do estudo clínico ou de participar dos procedimentos do estudo.
14. Recebeu medicação experimental em outro estudo clínico dentro de 5 meias-vidas antes da administração do medicamento em estudo.
15. Participantes do sexo feminino que estão amamentando.