Vericiguatin vaikutus sydämen uudelleenmuokkautumiseen sydämen vajaatoiminnan ja alentuneen ejektiofraktion (HFrEF) potilailla: prospektiivinen tutkimus uusilla ekokardiografisilla kuvantamistekniikoilla (VALENTINO)

Sydämen vajaatoiminnan (HF) patogeneesin taustalla olevaa biologista prosessia kutsutaan sydämen uudelleenmuovautumiseksi. Patologinen sydämen uudelleenmuovautuminen sisältää sydämen rakenteellisia ja toiminnallisia muutoksia. Rakenteellinen sydämen uudelleenmuovautuminen HF:ssä sisältää sydämen kammioiden, erityisesti vasemman kammion (LV), laajentumisen ja/tai hypertrofian, mutta voi koskettaa myös oikeaa kammiota (RV) ja molempia eteisiä; lisäksi on osoitettu, että sydämen läppät, erityisesti mitralisläppä, käyvät läpi adaptiivisen suurentumisen HF:ssä vastatakseen lehtien kiinnittymiselle, joka johtaa toiminnalliseen regurgitaatioon 1. Sydämen toiminnalliset muutokset HF:ssä sisältävät LV:n systolisen ja diastolisen toiminnan vähenemisen, iskemian, poikkeavuuksia myokardin muodonmuutoksissa sekä muutoksia sydämen sisäisen pyörteisen virtauksen muodostumisessa ja energiatiheydessä. Kudostasolla sydämen uudelleenmuovautuminen merkitsee interstisiaalista korjaavaa ja korvaavaa fibroosia sekä tulehdusta.

Syklinen guanosiinimonofosfaatti (cGMP) on solunsisäinen välittäjämolekyyli, joka on tärkeä HF:n patogeneesissä. cGMP:n pääasiallinen kinaasivaikutin, proteiinikinaasi G, vastustaa monia HF:hen vaikuttavia biologisia häiriöitä kokeellisissa malleissa. cGMP:n tuotanto sydämessä, munuaisissa, keuhkoissa, maksassa ja aivoissa laukaistaan joko liukoisen guanylyylisyklaasin (sGC) tai partikkelimuotoisen guanylyylisyklaasin (pGC) stimulaatiolla, ja sitä säätelevät endogeeniset reseptoriligandit kuten typpioksidi (NO) ja natriureettiset peptidit (NP). Sydän- ja verisuonijärjestelmässä cGMP-reitti on mukana myokardifibroosin, tulehduksen, myofilamenttien herkkyyden menetyksen, verisuonitoiminnan häiriöiden ja kardiomyosyyttien hypertrofian patogeneesissä 2.

Verisiguaatti on suora sGC-stimulaattori, jolla on kaksinkertainen toimintatapa: se tekee sGC:stä herkemmän kehon omalle NO:lle ja lisää sGC:n aktiivisuutta ilman NO:ta, aiheuttaen vasorelaksaatiota, antiproliferaatiota ja antifibroottisia vaikutuksia. Viimeaikainen satunnaistettu tutkimus, Vericiguat Global Study in Subjects with Heart Failure with Reduced Ejection Fraction (VICTORIA), havaitsi, että verisiguaatti vähensi HF:n sairaalahoitojen ja sydän- ja verisuonikuolemien yhdistettyä loppupistettä korkean riskin potilailla, joilla oli HF ja LV:n ejektiofraktio (LVEF) alle 45 prosenttia 3. Verisiguaatin kliinisen hyödyn taustalla olevat mekanismit ovat epävarmoja, mutta voivat sisältää vaikutuksia fibroosiin ja tulehdukseen.

LV:n koon arviointi 2D-kuvantamisen avulla on perinteisesti ollut haastavaa teknisien rajoitusten vuoksi, kuten lyhenemisen vuoksi, joka johtaa LV:n tilavuuksien aliarviointiin Simpsonin menetelmällä. Viimeisimmät edistysaskeleet 3D-ekokardiografiateknologiassa ja automatisoitu sydämen toiminnallisen analyysin ohjelmistossa ovat mullistaneet LV:n ja LA:n toiminnan arvioinnin ja seurannan potilailla, joilla on HF. 3D-ekokardiografia mahdollistaa LV:n, LA:n ja RV:n tilavuuksien ja ejektiofraktion tarkan mittauksen ilman geometrisia oletuksia, tulosten ollessa toistettavissa ja verrattavissa sydänmagneettikuvaukseen, joka on kammioiden määrityksen kuvantamisen kultainen standardi. Lisäksi speckle tracking -ekokardiografia mahdollistaa sydänlihaksen muodonmuutoksen arvioinnin, jotka ovat herkempiä ja kuormitusriippumattomia sydämen toiminnan merkkejä. Ekokardiografian etuna on sen laaja saatavuus, haitattomuus ja mahdollisuus toistaa potilaiden seurannassa.

Ryhmämme on kokeneita HF-potilaiden sydämen rakenteen ja toiminnan arvioinnissa käyttäen 3D-, speckle tracking - ja muita kehittyneitä ekokardiografisia tekniikoita 4-11. Tutkijat ehdottavat sitten pilottitutkimuksen suorittamista verisiguaatin vaikutuksen tutkimiseksi sydämen uudelleenmuovautumiseen potilailla, joilla on HF ja alentunut EF (HFrEF), kiinnittäen erityistä huomiota LV:n ja LA:n uudelleenmuovautumiseen, käyttäen uusia kuvantamistekniikoita, mukaan lukien 3-ulotteinen (3DE) automatisoitu 3D-analyysi ja speckle tracking -ekokardiografia.