Prospektiivinen, bayesilainen, satunnaistettu, kontrolloitu, avoimen etiketin, rinnakkaisryhmän, vaiheen II interventiotutkimus, joka arvioi sekukinumabin tehoa ja turvallisuutta aktiivisissa vakavissa Takayasun potilaissa (STARS)

Ottamiskriteerit:

1. Potilaat ≥15 vuotta
2. Allekirjoitettu tietoon perustuva suostumus
3. Kuuluminen Ranskan kansalliseen sosiaaliturvajärjestelmään.
4. Riittävät ja tehokkaat ehkäisykeinot CTFG:n päivitetyn suositusversion 1.1 mukaisesti, päivätty 21.9.2020
5. Synnyttäväisikäisille naisille negatiivinen seerumin tai virtsan raskaudentesti.
6. TAK-diagnoosi perustuen 2022 American College of Rheumatology/EULAR ja/tai Ishikawa-kriteereihin, jotka Sharma on muokannut (Liite 1) potilaille, joiden ikä on ≥ 18 vuotta, ja PRINTO/EULAR/PReS-kriteereihin potilaille, joiden ikä on 15–17 vuotta
7. Aktiivinen TAK, määritelty National Institutes of Health [NIH] -pisteytyksellä >1 viimeisten 2 kuukauden aikana (Liite 2)

8. Vakava TAK, määritelty joko refraktaariseksi/relapsoivaksi taudiksi tai vakavan valtimotulehduksen esiintymisellä alkuvaiheessa.

   1. Refraktaari/relapsoiva tauti määritellään valtimotulehduksen aktiivisuuden toistuvaksi tai jatkuvaksi, jonka erikoistunut lääkäri on vahvistanut, riippumatta riittävästä kortikosteroidiannosten vähentämisestä (eli kyvyttömyys vähentää kortikosteroidiannosta alle 1 mg/kg/päivä 1 kuukauden sisällä taudin aktiivisuuden vuoksi, tai kyvyttömyys vähentää kortikosteroidiannosta alle 10 mg/päivä 6 kuukauden sisällä, tai kyvyttömyys lopettaa kortikosteroidit 1 vuoden hoidon jälkeen, tai taudin uusiutuminen kortikosteroidihoidon vähentämisen aikana/sen jälkeen) ja/tai immunosuppressiivisen hoidon (esim. atsatiopriini, metotreksaatti, mykofenolaattimofetiili, leflunomidi) aikana
   2. Vakava valtimotulehdus määritellään aivohalvauksen, retinopatian, sepelvaltimoiden ahtauman, keuhkovaltimoiden ahtauman, mesenteriaalisten valtimoiden tai celiakusrunkojen ahtauman, munuaisvaltimoiden ahtauman tai raajan iskemian esiintymisellä alkuvaiheessa.
9. Potilaiden on oltava oikeutettuja saamaan prednisonia (tai vastaavaa) 10–50 mg päivittäin alkuvaiheessa. Suun kautta annettavien kortikosteroidien annoksen on oltava vakaa vähintään 2 viikkoa ennen tutkimuslääkkeen ensimmäistä annostelua Päivänä 0.
10. Kroonisten aktiivisten infektioiden puuttuminen. Potilaat, joilla on positiivinen tuberkuloositesti, voivat osallistua tutkimukseen, jos lisätutkimukset (paikallisen käytännön/ohjeiden mukaisesti) osoittavat yksiselitteisesti, ettei potilaalla ole aktiivista tuberkuloosia. Jos testitulos on epämääräinen, tutkija voi toistaa testin kerran tai voi edetä suoraan suorittamaan tuberkuloosin lisätutkimukset paikallisen menettelyn mukaisesti. Jos latentti tuberkuloosi todetaan, hoidon on aloitettava paikallisten maan ohjeiden mukaisesti ennen satunnaistamista

Poissulkemiskriteerit:

1. Kyvyttömyys noudattaa tutkimuksen ohjeita tai antaa tietoon perustuvaa suostumusta

2. Raskaana olevat tai imettävät (laktioivat) naiset, joilla raskaus määritellään naisen tilaksi hedelmöityksen jälkeen ja raskauden päättymiseen asti, vahvistettuna positiivisella ihmisen koriaanigonadotropiini (hCG) -laboratoriotestillä.

   Synnyttäväisikäiset naiset (WOCBP), määriteltyinä kaikkina naisina, jotka fysiologisesti voivat tulla raskaaksi, paitsi jos he käyttävät erittäin tehokkaita ehkäisykeinoja tutkimuslääkityksen aikana ja 6 kuukautta tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen. Erittäin tehokkaita ehkäisykeinoja ovat:

   • Täydellinen pidättäytyminen (kun se on osallistujan mieltymysten ja tavallisen elämäntavan mukainen). Ajoittainen pidättäytyminen (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireperustainen menetelmä) ja keskeytys eivät ole hyväksyttäviä ehkäisykeinoja.
   • Naisen kaksipuolinen munatorven sitominen, naisen sterilointi (leikkaus, jossa on poistettu molemmat munasarjat ilman tai hysterektomialla) tai täydellinen hysterektomia vähintään kuusi viikkoa ennen tutkimuslääkityksen aloittamista. Jos vain munasarjat on poistettu, naisen lisääntymiskyky on vahvistettava seurantahormonitasojen arvioinnilla.
   • Miehen sterilointi (vähintään 6 kuukautta ennen seulontaa). Tutkimukseen osallistuville naisille vasektomisoituneen miespuolisen kumppanin on oltava ainoa kumppani kyseiselle osallistujalle.
   • Suun kautta (estrogeeni ja progesteroni), ruiskutettujen tai implantoidun hormonisten ehkäisykeinojen käyttö tai kohdun sisäisen laitteen (IUD) tai kohdun sisäisen järjestelmän (IUS) asettaminen, tai muut hormoniset ehkäisykeinot, joilla on vertailukelpoinen tehokkuus (epäonnistumisprosentti < 1%), esimerkiksi hormonaalinen emätinrengas tai ihon läpi tapahtuva hormonaalinen ehkäisy.

   Jos käytetään suun kautta tapahtuvaa ehkäisyä, naisten on oltava olleet samalla pillerillä vähintään 3 kuukautta ennen tutkimuslääkityksen aloittamista.

   Ehkäisyn tulisi olla paikallisesti hyväksyttyjen määräämistä koskevien tietojen mukainen annettavien samanaikaisten lääkkeiden suhteen.

   Naiset katsotaan menopaussin jälkeisiksi, jos heillä on ollut 12 kuukautta luonnollista (spontaania) amenorrhoeaa sopivalla kliinisellä profiililla (esim. ikään sopiva historia vasomotorisista oireista). Naiset eivät katsota synnyttäväisikäisiksi, jos • he ovat menopaussin jälkeisiä tai heillä on tehty leikkaus, jossa on poistettu molemmat munasarjat (ilman tai hysterektomialla), täydellinen hysterektomia tai kaksipuolinen munatorven sitominen vähintään kuusi viikkoa sitten. Jos vain munasarjat on poistettu, naisen katsotaan olevan synnyttäväisikäinen vasta, kun hänen lisääntymiskykynsä on vahvistettu seurantahormonitasojen arvioinnilla. Jos paikalliset määräykset poikkeavat yllä luetelluista ehkäisymenetelmistä raskauden ehkäisemiseksi, sovelletaan paikallisia määräyksiä, ja ne kuvataan tietoon perustuvassa suostumuslomakkeessa (ICF).

   Seksuaalisesti aktiiviset miehet, paitsi jos he suostuvat käyttämään estoehkäisyä yhdynnässä synnyttäväisikäisen naisen kanssa tutkimuslääkityksen aikana. Koska kondomin käytön raportoitu epäonnistumisprosentti ylittää 1 % vuodessa, on suositeltavaa, että miesosallistujien naiskumppanit käyttävät toista ehkäisymenetelmää.

   Globaalisti kaikkien seksuaalisesti aktiivisten miesten tulisi käyttää ehkäisyä paikallisesti hyväksyttyjen määräämistä koskevien tietojen mukaisesti annettavien samanaikaisten lääkkeiden suhteenRaskaus tai imetys;

3. Anamneesissa vakava immunosuppressio, positiivinen HIV-serologia tai positiivinen HBsAg
4. Infektio, joka vaatii hoitoa laskimonsisäisillä antibiooteilla 2 viikkoa ennen sisällyttämis- ja satunnaistamiskäyntiä
5. Vastu-aihe tai yliherkkyys sekukinumabille, TNF-estäjille tai tosilitsumabille, kortikosteroideille, tuberkuloosin ehkäisevälle hoidolle tai niiden täyteaineille. Standardihoidon lääkkeisiin liittyvistä vastu-aiheista katso kunkin tuotteen ominaisuuksien yhteenveto (SmPC) katso EMA-linkit (7.1.2)
6. On saanut eläviä rokotteita 3 kuukautta ennen sisällyttämistä
7. Indikaatio infliksimabin, adalimumabin, tosilitsumabin, sekukinumabin aloittamiseen toisen aktiivisen taudin kuin Takayasun valtimotulehduksen vuoksi (pidetty)

8. Seuraavien systemaattisten hoitojen käyttö määriteltyinä ajanjaksoina

   1. Biologisen terapian sekukinumabin hoito 3 kuukautta ennen sisällyttämis- ja satunnaistamiskäyntiä
   2. Hoito millä tahansa systemaattisella alkyloivalla aineella 3 kuukautta ennen sisällyttämis- ja satunnaistamiskäyntiä (esim. syklofosfamidi, klorambusiili)

9. Seuraavien meneillään olevien ja hoidettavien tautiprosessien (valtimotulehduksen ja autoimmuunitaudin) läsnäolo:

   Mikroskooppinen polyangiitti

   • Granulomatoosi polyangiitin kanssa Eosinofiilinen granulomatoosi polyangiitin kanssa
   • Polyarteriitis nodosa o Coganin oireyhtymä
   • Behcetin tauti
   • Kawasakin tauti
   • Atyypilliset mykobakteeri-infektiot
   • Syyvät sienitartunnat o Lymfooma, lymfomatoidi granulomatoosi tai muu maligniteetti, joka jäljittelee valtimotulehdusta o Kryoglobuliininen valtimotulehdus
   • Systeeminen lupus erythematosus
   • Reumatoidi artriitti o Seka-sidekudostauteja tai mikä tahansa päällekkäinen autoimmuunioireyhtymä
   • Tunnettu perinnöllinen immunopuutos
10. Maligniteetin anamneesi viimeisten 5 vuoden aikana (pois lukien riittävästi hoidettu basalikarsinooma tai levyepiteelikarsinooma iholla)
11. Vakava munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinin puhdistus <30 ml/min/1,73 m2)

12. Anamneesissa kliinisesti merkittävä maksasairaus tai maksavaurio, jonka osoittavat epänormaalit maksan toimintatestit, kuten aspartaatti-aminotransferaasi (AST), alaniini-aminotransferaasi (ALT), alkalinen fosfataasi (ALP) tai seerumin bilirubiini. Tutkijan tulisi noudattaa seuraavia kriteerejä:

    1. SGOT (AST) ja SGPT (ALT) eivät saa ylittää 3 × ylärajaa (ULN). Yksittäinen parametri, joka on kohonnut jopa 3 × ULN:iin, tulisi tarkistaa uudelleen mahdollisimman pian, ja kaikissa tapauksissa vähintään ennen satunnaistamista, laboratoriovirheen poissulkemiseksi.
    2. Alkaliinen fosfataasi ei saa ylittää 4 × ULN:ia. Kohonnut arvo jopa 4 × ULN:iin tulisi tarkistaa uudelleen mahdollisimman pian, ja kaikissa tapauksissa vähintään ennen satunnaistamista, laboratoriovirheen poissulkemiseksi.
    3. Kokonaisbilirubiini ei saa ylittää 4 × ULN:ia. Jos kokonaisbilirubiini-pitoisuus on kohonnut yli 4 × ULN:n, kokonaisbilirubiini tulisi erottaa suoraan ja epäsuorasti reagoivaan bilirubiiniiin

13. Veren laskentaan liittyvä poikkeavuus:

    1. Verihiutaleiden määrä < 50 × 10.3/mm3
    2. Neutropenia < 1000/mm3
    3. Hemoglobiini < 8 g/dl