Acute Respiratory Distress Syndrome Clinical Network (ARDSNet)

TAUSTA:

ARDS vaikuttaa noin 150 000 ihmiseen Yhdysvalloissa vuosittain. Huolimatta 20 vuoden tutkimuksesta tämän oireyhtymän aiheuttavista mekanismeista ja lukuisista mekaanisen ilmanvaihdon tekniikan kehityksestä, kuolleisuus on pysynyt yli 50 prosentissa. Monet potilaista ovat nuoria, ja traagiseen ihmishenkien menetykseen voidaan lisätä yhteiskunnalle aiheutuvat kustannukset, koska nämä potilaat viettävät keskimäärin 2 viikkoa tehohoidossa ja vaativat useita korkean teknologian toimenpiteitä. Koska keuhkovaurio on ylivoimainen, kun se on todettu, ehkäisy näyttäisi olevan tehokkain strategia tämän tilan näkymien parantamiseksi.

Perustutkimuksessa on tunnistettu lukuisia tulehdusreittejä, jotka liittyvät ARDS:n kehittymiseen. Aineet, jotka estävät näitä välittäjäaineita, pidentävät eloonjäämistä keuhkovaurioista kärsivillä eläimillä, ja muutamia niistä on testattu potilailla. Koska oletettuja välittäjiä on paljon ja niiden toiminta voidaan estää, uusien lääkkeiden kehitysmahdollisuudet ovat lähes rajattomat. Tämä on jännittävä mahdollisuus, koska se ennakoi ARDS:n ensimmäistä tehokasta farmakologista hoitoa. Alustavat kliiniset tutkimukset ovat kuitenkin osoittaneet ristiriitaisia ​​tuloksia, ja tarvitaan kiireesti mekanismi, jolla testataan tehokkaasti uusia lääkkeitä ARDS:ssä.

Hoitotutkimuksia ARDS-potilailla on vaikea suorittaa kolmesta syystä. Monimutkainen kliininen kuva vaikeuttaa suuren määrän vertailukelpoisia potilaita keräämistä yhteen keskukseen. Näiden kriittisesti sairaiden potilaiden optimaalisesta tukihoidosta ei ole yksimielisyyttä. Monia tutkimuskriteerit täyttävistä potilaista ei oteta tutkimuspöytäkirjoihin sairausprosessin akuutin luonteen vuoksi. Näistä syistä ARDS:n terapeuttiset tutkimukset edellyttävät monikeskusyhteistyötä.

Aloitteen konseptista keskusteltiin ensimmäisen kerran Adult Respiratory Distress Syndrome -säätiön ja keuhkosairauksien osaston henkilökunnan kokouksessa. American Thoracic Societyn vuoden 1992 kokouksessa pidetyn ARDS:n yhtenäisiä määritelmiä käsittelevän työkokouksen tulokset vahvistivat yhteisön suositusta National Heart, Lung and Blood Instituten osallistumisesta ARDS:n lääkearviointiin. Aloitteen konseptin hyväksyi syyskuussa 1992 National Heart, Lung and Blood Advisory Council. Ehdotuspyynnöt julkaistiin lokakuussa 1993.

SUUNNITTELUN KARRATIIVINEN:

On odotettavissa, että 12 vuoden aikana kehitetään ja toteutetaan useita monikeskuskliinisiä tutkimuksia. 12 kuukauden I vaiheen jakso oli omistettu infrastruktuurin ja komitearakenteen suunnittelulle ja kehittämiselle sekä protokollien kehittämiselle ja priorisoinnille. Vaiheessa IIa henkilöstö koulutetaan tiedonhankintamenettelyihin ja potilaat otetaan mukaan. Lisäprotokollan kehittäminen voidaan aloittaa myöhempiä tutkimuksia varten. Vaiheessa IIb, kun ensimmäisen tutkimuksen viimeiset potilaat ovat suorittaneet seurantamittauksensa, tiedot tarkistetaan ja ensimmäinen tutkimus suljetaan. Protokollan kehittäminen jatkuu myöhempiä kokeita varten. Vaiheessa III suoritetaan lopullinen data-analyysi ja julkaisuvalmistelu.

1000 potilaan ilmoittautuminen ensimmäiseen ARDSNet-protokollaan, "Ketokonatsoli ja hengitysteiden hoito akuutissa keuhkovauriossa/akuutissa hengitysvaikeusoireyhtymässä" (KARMA), aloitettiin keväällä 1996. KARMA arvioi 6 ml/kg vs. 12 ml/kg positiivisen paineen ventilaation tehokkuuden vähentämään kuolleisuutta ja sairastuvuutta potilailla, joilla oli akuutti keuhkovaurio ja ARDS. Se arvioi myös ketokonatsolin, tromboksaanisyntetaasin estäjän, tehokkuuden vähentämisessä kuolleisuutta ja sairastuvuutta potilailla, joilla oli akuutti keuhkovaurio ja ARDS. Data Monitoring Safety Board (DSMB) lopetti ketokonatsolihaaran tammikuussa 1997 234 potilaan rekisteröinnin jälkeen. Ketokonatsoli ei osoittanut mitään hyötyä eloonjäämiseen, ventilaation kestoon tai keuhkojen toimintaan. Protokollan ventilaattorihaara jatkui 10. maaliskuuta 1999 asti, ja siinä verrattiin korkean (12 ml/kg) ja pienen (6 ml/kg) hengitystilavuuden tehokkuutta kuolleisuuden ja sairastuvuuden vähentämisessä potilailla, joilla oli akuutti keuhkovaurio ja ARDS. Kokeen hengityslaiteosuus lopetettiin 10. maaliskuuta 1999 DSMB:n suosituksesta, kun ensimmäisten 861 potilaan tiedot osoittivat noin 25 prosenttia vähemmän kuolemia potilailla, jotka saivat pieniä, ei suuria, ilmaa mekaanisesta ventilaattorista. .

Uusi lääke, lisofylliini, valittiin korvaamaan ketokonatsoli tekijänmukaisessa ventilaatioprotokollassa. Lisofylliinitutkimus (LARMA) aloitettiin helmikuussa 1998. Tutkimuksessa testattiin lisofylliinin, pentoksifylliinin analogin, tehokkuutta, jonka on osoitettu suojaavan hapettimien välittämiltä kudosvaurioilta ja estävän useiden tulehdusprosessia voimistavien sytokiinivälittäjien tuotantoa. Potilaat satunnaistettiin joko suuren tai pienen hengityksen tilavuuden ventilaatiohoitoryhmään sekä lisofylliinin ja lumelääkkeen väliin. Lisofylliiniprotokollan tavoitteena oli selvittää, vähentääkö lisofylliinin antaminen aikaisin akuutin keuhkovaurion tai ARDS:n alkamisen jälkeen sairastuvuutta tai kuolleisuutta. Tutkimusta tuki Cell Therapeutics Incorporated. DSMB keskeytti tutkimuksen 27. toukokuuta 1999 sen jälkeen, kun tulokset saatiin 221 potilaasta. Ei ollut vaikutusta kuolleisuuteen, ventilaatioon kuluvaan aikaan tai elinten vajaatoimintaan.

"Late Steroid Rescue Study (LaSRS): The Efficacy of Corticosteroids as Rescue Therapy for Late Phase of Acute Respiratory Distress Syndrome" (LaSRS lausutaan nimellä "Lazarus") vertaili kortikosteroidien vaikutusta lumelääkkeeseen myöhäisen vaiheen hoidossa ( yli 7 päivää) ARDS. Tutkimuksessa määritettiin, vähentäisikö kortikosteroidin, metyyliprednisoloninatriumsukkinaatin, antaminen vakavassa ARDS:ssa, joka oli joko vakaa tai pahentunut 7 päivän jälkeen. Ensisijainen päätepiste oli kuolleisuus 60 päivän kohdalla. Toissijaisiin päätepisteisiin sisältyivät hengitysvapaat päivät ja elinten vajaatoimintavapaat päivät. LaSRS suunniteltiin 400 potilaalle, ja sen rekrytointi aloitettiin keväällä 1997. Lokakuussa 1999 DSMB vähensi rekrytointitavoitteen 200 potilaaseen, koska kelvollisia potilaita oli odotettua vähemmän.

Marraskuussa 1999 verkosto aloitti uuden kokeen, joka on jatkoa hengityskonetutkimukselle, joka on nimetty "Alhaisen hengityksen tilavuuden ja kohonneen uloshengityspaineen arvioimiseksi keuhkovaurion välttämiseksi" (ALVEOLI). Tämä tutkimus oli prospektiivinen, satunnaistettu, kontrolloitu monikeskustutkimus, johon osallistui 549 potilasta ja jossa verrattiin kahta potilasryhmää. Potilaat satunnaistettiin saamaan mekaanista ventilaatiota joko pienemmällä tai korkeammalla PEEP-arvolla, jotka asetettiin erilaisten PEEP-yhdisteiden ja sisäänhengitetyn hapen osuuden yhdistelmien taulukoiden mukaisesti. Ensisijainen päätepiste oli kuolleisuus 60 päivän kohdalla. Toissijaisiin päätepisteisiin sisältyivät hengitysvapaat päivät ja elinten vajaatoimintavapaat päivät. Koe on päättynyt ja tulokset julkaistiin New England Journal of Medicinen 22. heinäkuuta 2004 ilmestyneessä numerossa. Tulokset viittaavat siihen, että kliiniset tulokset ovat samankaltaisia ​​potilailla, joilla on akuutti keuhkovaurio ja ARDS ja jotka saavat mekaanista ventilaatiota, jonka hengityksen tilavuustavoitteena on 6 ml/kg ennustettua ruumiinpainoa ja loppuhengityksen tasannepaineraja 30 senttimetriä vettä. käytetäänkö alhaisempia vai korkeampia PEEP-tasoja.

Verkkotutkijat ovat kehittäneet suunnitelman uudelle protokollalle, jolla arvioidaan keuhkovaltimon katetria (PAC) ARDS:n hallintatyökaluna. Uusi tutkimus sai alkunsa FDA/NIH:n keuhkovaltimokatetrien kliinisten tulosten työpajan suosituksista, jotka järjestettiin elokuussa 1997 vastauksena lääketieteellisen yhteisön huoleen PAC:iden kliinisestä hyödystä ja turvallisuudesta. Fluids and Catheters Treatment Trial (FACTT) -tutkimuksen uusi protokolla on kaksi kertaa kaksi tekijämallia, jossa verrataan potilaita, jotka saavat PAC:tä tai keskuslaskimokatetria (CVC) toiseen kahdesta nesteenhallintastrategiasta (konservatiivinen vs. liberaali). Satunnaistettu monikeskustutkimus on suunniteltu ottamaan mukaan 1 000 potilasta. Ensisijainen päätepiste on kuolleisuus 60 päivän kohdalla. Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat hengitysilman päivät ja elinten vajaatoiminnan vapaat päivät. Katso NCT00281268 saadaksesi lisätietoja tästä tutkimuksesta.

Albuteroli vs. lumelääke akuutissa keuhkovauriossa (ALTA) -tutkimus: Vaiheen II/III tutkimuksessa testataan aerosolisoidun beeta-2-adrenergisen agonistihoidon (albuterolisulfaatti) turvallisuutta ja tehoa akuutin keuhkovaurion potilaiden kuolleisuuden vähentämiseksi. Vaiheessa II albuterolin turvallisuutta 5 mg:n annoksella verrataan suolaliuokseen noin 100 potilaalla. Annos pienennetään 2,5 mg:aan, jos potilas ylittää määritellyt sykerajat. Näin ollen vaiheen III lumekontrolloidussa kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa tutkimuksessa noin 1 000 potilaalla verrataan 60 päivän kuolleisuutta ja hengityskonevapaita päiviä 28. päivään faasissa II määritetyn turvallisen albuteroliannoksen ja lumelääkkeen suolaliuoksen välillä.

Uusia ponnisteluja on aloitettu näytteiden keräämisen lisäämiseksi ja kerättyjen potilasmateriaalien hyödyntämiseksi ARDS-patogeneesin mekanismien tutkimiseksi. Sytokiineihin ja tulehdusvälittäjiin liittyvien hypoteesien tutkimusten lisäksi verkosto valmistautuu keräämään näytteitä tulevia ARDS:n geneettisten determinanttien tutkimuksia varten. ARDSNet on jatkettu syyskuuhun 2012 kliinisten tutkimusten jatkamiseksi.