Acute Respiratory Distress Syndrome Clinical Network (ARDSNet)

ACHTERGROND:

ARDS treft elk jaar ongeveer 150.000 mensen in de Verenigde Staten. Ondanks 20 jaar onderzoek naar de mechanismen die dit syndroom veroorzaken en tal van ontwikkelingen in de technologie van mechanische beademing, is de sterfte boven de 50 procent gebleven. Veel van de patiënten zijn jong en bij het tragische verlies van mensenlevens kunnen de kosten voor de samenleving worden opgeteld, omdat deze patiënten gemiddeld 2 weken op intensive care-afdelingen doorbrengen en meerdere hightech procedures nodig hebben. Vanwege de overweldigende aard van de longbeschadiging als deze eenmaal is vastgesteld, lijkt preventie de meest effectieve strategie om de vooruitzichten bij deze aandoening te verbeteren.

Fundamenteel onderzoek heeft talloze ontstekingsroutes geïdentificeerd die verband houden met de ontwikkeling van ARDS. Middelen die deze mediatoren blokkeren, verlengen de overleving bij dieren met longletsel, en een paar daarvan zijn getest bij patiënten. Vanwege het grote aantal vermeende bemiddelaars en de verscheidenheid aan manieren waarop hun werking kan worden geblokkeerd, is de mogelijkheid voor de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen bijna oneindig. Dit is een opwindend vooruitzicht, aangezien het de eerste effectieve farmacologische behandeling voor ARDS beoogt. Voorlopige klinische onderzoeken hebben echter tegenstrijdige resultaten opgeleverd en er is dringend behoefte aan een mechanisme om nieuwe geneesmiddelen in ARDS efficiënt en effectief te testen.

Behandelingsstudies bij patiënten met ARDS zijn om drie redenen moeilijk uit te voeren. Het gecompliceerde klinische beeld maakt het moeilijk om in één centrum een ​​groot aantal vergelijkbare patiënten te verzamelen. Er is geen overeenstemming over de optimale ondersteunende zorg voor deze ernstig zieke patiënten. Veel van de patiënten die aan de studiecriteria voldoen, zullen vanwege de acute aard van het ziekteproces niet worden opgenomen in de onderzoeksprotocollen. Om deze redenen vereisen therapeutische onderzoeken in ARDS samenwerking tussen meerdere centra.

Het concept voor het initiatief werd voor het eerst besproken tijdens een bijeenkomst van de Stichting Respiratory Distress Syndrome Adult en medewerkers van de Afdeling Longziekten. De resultaten van een werkvergadering over uniforme definities in ARDS, gehouden tijdens de bijeenkomst van de American Thoracic Society in 1992, versterkten de aanbeveling van de gemeenschap voor deelname van het National Heart, Lung and Blood Institute aan de geneesmiddelenevaluatie in ARDS. Het concept voor het initiatief werd goedgekeurd door de National Heart, Lung and Blood Advisory Council van september 1992. De Requests for Proposals werden uitgebracht in oktober 1993.

ONTWERP VERHAAL:

Verwacht wordt dat gedurende de periode van 12 jaar verschillende multicenter klinische onderzoeken zullen worden ontwikkeld en geïmplementeerd. Een fase I-periode van 12 maanden was gewijd aan het plannen en ontwikkelen van de infrastructuur en de commissiestructuur en aan het ontwikkelen en prioriteren van protocollen. In fase IIa wordt het personeel getraind in procedures voor gegevensverzameling en worden patiënten ingeschreven. Er kan een begin worden gemaakt met de ontwikkeling van aanvullende protocollen voor volgende studies. In fase IIb, nadat de laatste patiënten in de eerste studie hun follow-upmetingen hebben voltooid, worden de gegevens beoordeeld en wordt de initiële studie afgesloten. Protocolontwikkeling gaat door voor volgende onderzoeken. In fase III zullen de definitieve data-analyse en publicatievoorbereiding plaatsvinden.

De inschrijving van 1.000 patiënten in het eerste ARDSNet-protocol, "Ketoconazole en respiratoire behandeling bij acuut longletsel/acuut respiratoir distresssyndroom" (KARMA) begon in het voorjaar van 1996. KARMA beoordeelde de werkzaamheid van 6 ml/kg versus 12 ml/kg overdrukventilatie bij het verminderen van mortaliteit en morbiditeit bij patiënten met acuut longletsel en ARDS. Het beoordeelde ook de werkzaamheid van ketoconazol, een tromboxaansynthetaseremmer, bij het verminderen van mortaliteit en morbiditeit bij patiënten met acuut longletsel en ARDS. De ketoconazol-arm werd in januari 1997 stopgezet door de Data Monitoring Safety Board (DSMB) na inschrijving van 234 patiënten. Ketoconazol vertoonde geen enkel voordeel op het gebied van overleving, beademingsduur of enige mate van longfunctie. De beademingsarm van het protocol ging door tot 10 maart 1999 en vergeleek de werkzaamheid van hoge (12 ml/kg) en lage (6 ml/kg) beademing met teugvolume bij het verminderen van mortaliteit en morbiditeit bij patiënten met acuut longletsel en ARDS. Het beademingsgedeelte van het onderzoek werd stopgezet op 10 maart 1999, op aanbeveling van de DSMB, toen de gegevens van de eerste 861 patiënten ongeveer 25 procent minder sterfgevallen lieten zien onder patiënten die kleine in plaats van grote ademteugen van de mechanische ventilator kregen. .

Een nieuw medicijn, lisofylline, werd geselecteerd om ketoconazol te vervangen in het beademingsprotocol met factorieel ontwerp. De lisofylline-studie (LARMA) begon in februari 1998. De studie testte de werkzaamheid van lisofylline, een analoog van pentoxifylline, waarvan is aangetoond dat het beschermt tegen weefselbeschadiging veroorzaakt door oxidanten en de productie onderdrukt van een aantal cytokine-mediatoren die het ontstekingsproces versterken. Patiënten werden gerandomiseerd naar de beademingsgroep met hoog of laag ademvolume en tussen lisofylline en placebo. Het doel van het lisofylline-protocol was om te bepalen of de toediening van lisofylline vroeg na het begin van acuut longletsel of ARDS de morbiditeit of mortaliteit zou verminderen. De studie werd mede mogelijk gemaakt door Cell Therapeutics Incorporated. De proef werd op 27 mei 1999 stopgezet door de DSMB, nadat er resultaten waren verkregen bij 221 patiënten. Er was geen effect op mortaliteit, beademingstijd of orgaanfalen.

De "Late Steroid Rescue Study (LaSRS): The Efficacy of Corticosteroids as Rescue Therapy for the Late Phase of Acute Respiratory Distress Syndrome" (LaSRS wordt uitgesproken als "Lazarus") vergeleek het effect van corticosteroïden met placebo bij de behandeling van late-fase ( langer dan 7 dagen) ARDS. De studie bepaalde of de toediening van de corticosteroïde, methylprednisolonnatriumsuccinaat, bij ernstige ARDS die na 7 dagen stabiel was of verslechterde, de mortaliteit en morbiditeit zou verminderen. Het primaire eindpunt was mortaliteit na 60 dagen. Secundaire eindpunten waren dagen zonder beademing en dagen zonder orgaanfalen. LaSRS was ontworpen om 400 patiënten op te nemen en begon in het voorjaar van 1997 met rekrutering. In oktober 1999 verlaagde de DSMB het streefcijfer voor rekrutering tot 200 patiënten omdat er minder in aanmerking komende patiënten waren dan verwacht.

In november 1999 begon het netwerk een nieuwe proef als vervolg op de beademingsproef die de naam "Assessment of Low Tidal Volume and Elevated End-Expiratory Pressure to Obviate Lung Injury" (ALVEOLI) heeft gekregen. Deze studie was een prospectieve, gerandomiseerde, gecontroleerde multicenter studie die 549 patiënten omvatte en twee patiëntengroepen vergeleek. Patiënten werden gerandomiseerd om mechanische beademing te krijgen met lagere of hogere PEEP, die werden ingesteld volgens verschillende tabellen met vooraf bepaalde combinaties van PEEP en fractie ingeademde zuurstof. Het primaire eindpunt was mortaliteit na 60 dagen. Secundaire eindpunten waren dagen zonder beademing en dagen zonder orgaanfalen. De proef is beëindigd en de resultaten zijn gepubliceerd in de New England Journal of Medicine van 22 juli 2004. De resultaten suggereren dat bij patiënten met acuut longletsel en ARDS die mechanische beademing krijgen met een teugvolumedoelstelling van 6 ml per kilogram voorspeld lichaamsgewicht en een eindinspiratoire plateaudruklimiet van 30 centimeter water, de klinische resultaten vergelijkbaar zijn. of er lagere of hogere PEEP-niveaus worden gebruikt.

Netwerkonderzoekers hebben een plan ontwikkeld voor een nieuw protocol om de pulmonale arteriekatheter (PAC) te beoordelen als managementtool bij ARDS. De nieuwe studie werd ingegeven door aanbevelingen van de FDA/NIH Pulmonary Artery Catheter Clinical Outcomes-workshop die in augustus 1997 werd bijeengeroepen als reactie op bezorgdheid in de medische gemeenschap over het klinische voordeel en de veiligheid van PAC's. Het nieuwe protocol in de Fluids and Catheters Treatment Trial (FACTT) is een twee-bij-twee factorieel ontwerp waarbij de patiënten die PAC of een centraal veneuze katheter (CVC) krijgen, worden vergeleken met een van de twee vloeistofmanagementstrategieën (conservatief versus liberaal). De gerandomiseerde, multicenter studie is ontworpen om 1.000 patiënten te omvatten. Het primaire eindpunt is mortaliteit na 60 dagen. Secundaire eindpunten zijn beademingsvrije dagen en orgaanfalenvrije dagen. Zie NCT00281268 voor meer informatie over deze studie.

Albuterol versus placebo in acuut longletsel (ALTA)-onderzoek: het fase II/III-onderzoek zal de veiligheid en werkzaamheid testen van bèta-2-adrenerge agonisttherapie in aerosolvorm (albuterolsulfaat) voor het verminderen van de mortaliteit bij patiënten met acuut longletsel. In fase II zal de veiligheid van albuterol bij een dosis van 5 mg worden vergeleken met zoutoplossing bij ongeveer 100 patiënten. De dosis wordt verlaagd tot 2,5 mg als patiënten de gedefinieerde hartslaglimieten overschrijden. Bijgevolg zal een fase III placebo-gecontroleerde dubbelblinde, gerandomiseerde studie met ongeveer 1.000 patiënten de mortaliteit van 60 dagen en beademingsvrije dagen vergelijken met dag 28 tussen de veilige dosis albuterol vastgesteld in fase II en placebo-zoutoplossing.

Er zijn nieuwe inspanningen gestart om de monsterverzameling te vergroten en verzameld patiëntmateriaal te gebruiken om mechanismen van ARDS-pathogenese te onderzoeken. Naast onderzoek naar hypothesen met betrekking tot cytokines en ontstekingsmediatoren, bereidt het netwerk zich voor op het verzamelen van monsters voor toekomstige studies van genetische determinanten van ARDS. Het ARDSNet is verlengd tot en met september 2012 om klinische proeven voort te zetten.