Rede Clínica da Síndrome do Desconforto Respiratório Agudo (ARDSNet)

FUNDO:

ARDS afeta aproximadamente 150.000 pessoas nos Estados Unidos a cada ano. Apesar de 20 anos de pesquisa sobre os mecanismos que causam esta síndrome e numerosos desenvolvimentos na tecnologia de ventilação mecânica, a mortalidade permaneceu superior a 50 por cento. Muitos dos pacientes são jovens e à trágica perda de vidas humanas pode-se acrescentar o custo para a sociedade, porque esses pacientes passam em média 2 semanas em unidades de terapia intensiva e requerem vários procedimentos de alta tecnologia. Devido à natureza esmagadora da lesão pulmonar, uma vez estabelecida, a prevenção parece ser a estratégia mais eficaz para melhorar as perspectivas nessa condição.

A pesquisa básica identificou várias vias inflamatórias associadas ao desenvolvimento da SDRA. Agentes que bloqueiam esses mediadores prolongam a sobrevida em animais com lesão pulmonar, e alguns deles foram testados em pacientes. Devido ao grande número de mediadores putativos e à variedade de maneiras pelas quais sua ação pode ser bloqueada, a possibilidade de desenvolvimento de novas drogas é quase infinita. Esta é uma perspectiva empolgante, pois prevê o primeiro tratamento farmacológico eficaz para a SDRA. No entanto, estudos clínicos preliminares mostraram resultados conflitantes e há uma necessidade urgente de um mecanismo para testar novas drogas de forma eficiente e eficaz na SDRA.

Estudos de tratamento em pacientes com SDRA são difíceis de realizar por três razões. O quadro clínico complicado torna difícil acumular um grande número de pacientes comparáveis ​​em qualquer centro. Não há acordo sobre o cuidado de suporte ideal para esses pacientes gravemente enfermos. Muitos dos pacientes que atendem aos critérios do estudo não serão incluídos nos protocolos do estudo devido à natureza aguda do processo da doença. Por essas razões, os ensaios terapêuticos na SDRA requerem cooperação multicêntrica.

O conceito da iniciativa foi discutido pela primeira vez em uma reunião da Fundação de Síndrome do Desconforto Respiratório Adulto e funcionários da Divisão de Doenças Pulmonares. Os resultados de uma reunião de trabalho sobre definições uniformes em ARDS realizada na reunião de 1992 da American Thoracic Society reforçou a recomendação da comunidade para a participação do National Heart, Lung, and Blood Institute na avaliação de medicamentos em ARDS. O conceito da iniciativa foi aprovado pelo Conselho Consultivo Nacional do Coração, Pulmão e Sangue de setembro de 1992. Os Pedidos de Propostas foram lançados em outubro de 1993.

NARRATIVA DO DESENHO:

Prevê-se que ao longo do período de 12 anos, vários ensaios clínicos multicêntricos sejam desenvolvidos e implementados. Um período de Fase I de 12 meses foi dedicado ao planejamento e desenvolvimento da infra-estrutura e estrutura do comitê e ao desenvolvimento e priorização do protocolo. Na Fase IIa, a equipe é treinada nos procedimentos de aquisição de dados e os pacientes são inscritos. Desenvolvimento de protocolo adicional pode começar para estudos subseqüentes. Na Fase IIb, depois que os últimos pacientes do primeiro estudo concluírem suas medições de acompanhamento, os dados serão revisados ​​e o estudo inicial será encerrado. O desenvolvimento do protocolo continua para ensaios subseqüentes. Na Fase III, ocorrerá a análise final dos dados e preparação da publicação.

A inscrição de 1.000 pacientes no primeiro protocolo ARDSNet, "Ketoconazole and Respiratory Management in Acute Lung Injury/Acute Respiratory Distress Syndrome" (KARMA) começou na primavera de 1996. O KARMA avaliou a eficácia de 6 ml/kg versus 12 ml/kg de ventilação com pressão positiva na redução da mortalidade e morbidade em pacientes com lesão pulmonar aguda e SDRA. Também avaliou a eficácia do cetoconazol, um inibidor da tromboxano sintetase, na redução da mortalidade e morbidade em pacientes com lesão pulmonar aguda e SDRA. O braço cetoconazol foi interrompido pelo Data Monitoring Safety Board (DSMB) em janeiro de 1997, após a inscrição de 234 pacientes. O cetoconazol não mostrou nenhum benefício na sobrevida, duração da ventilação ou qualquer medida da função pulmonar. O braço do ventilador do protocolo continuou até 10 de março de 1999 e comparou a eficácia da ventilação com volume corrente alto (12 ml/kg) e baixo (6 ml/kg) na redução da mortalidade e morbidade em pacientes com lesão pulmonar aguda e SDRA. A parte do ventilador do teste foi interrompida em 10 de março de 1999, por recomendação do DSMB, quando os dados dos primeiros 861 pacientes mostraram aproximadamente 25% menos mortes entre os pacientes que receberam respirações pequenas, em vez de grandes respirações de ar do ventilador mecânico. .

Uma nova droga, a lisofilina, foi selecionada para substituir o cetoconazol no protocolo de ventilação de planejamento fatorial. O estudo da lisofilina (LARMA) começou em fevereiro de 1998. O estudo testou a eficácia da lisofilina, um análogo da pentoxifilina, que demonstrou proteger contra lesões teciduais mediadas por oxidantes e suprimir a produção de vários mediadores de citocinas que amplificam o processo inflamatório. Os pacientes foram randomizados para o grupo de tratamento de ventilação com volume corrente alto ou baixo e entre lisofilina e placebo. O objetivo do protocolo de lisofilina foi determinar se a administração de lisofilina logo após o início da lesão pulmonar aguda ou ARDS reduziria a morbidade ou mortalidade. O estudo foi co-patrocinado pela Cell Therapeutics Incorporated. O estudo foi interrompido pelo DSMB em 27 de maio de 1999, após a obtenção de resultados em 221 pacientes. Não houve efeito na mortalidade, tempo de ventilação ou falência de órgãos.

O "Late Steroid Rescue Study (LaSRS): The Efficacy of Corticosteroids as Rescue Therapy for the Late Phase of Acute Respiratory Distress Syndrome" (LaSRS é pronunciado "Lazarus") comparou o efeito de corticosteróides com placebo no tratamento da fase tardia ( superior a 7 dias) SDRA. O estudo determinou se a administração do corticosteróide, succinato sódico de metilprednisolona, ​​em SDRA grave, estável ou com piora após 7 dias, reduziria a mortalidade e a morbidade. O desfecho primário foi a mortalidade em 60 dias. Os endpoints secundários incluíram dias sem ventilador e dias sem falência de órgãos. O LaSRS foi projetado para incluir 400 pacientes e começou a recrutar na primavera de 1997. Em outubro de 1999, o DSMB reduziu o número alvo de recrutamento para 200 pacientes porque os pacientes elegíveis eram menos do que o previsto.

Em novembro de 1999, a Rede iniciou um novo ensaio como uma continuação do ensaio do ventilador que foi denominado "Avaliação de Volume Corrente Baixo e Pressão Expiratória Final Elevada para Evitar Lesões Pulmonares" (ALVEOLI). Este estudo foi um estudo multicêntrico prospectivo, randomizado e controlado que incluiu 549 pacientes e comparou dois grupos de pacientes. Os pacientes foram randomizados para receber ventilação mecânica com PEEP menor ou maior, que foram definidos de acordo com diferentes tabelas de combinações predeterminadas de PEEP e fração inspirada de oxigênio. O desfecho primário foi a mortalidade em 60 dias. Os endpoints secundários incluíram dias sem ventilador e dias sem falência de órgãos. O estudo terminou e os resultados foram publicados na edição de 22 de julho de 2004 do New England Journal of Medicine. Os resultados sugerem que em pacientes com lesão pulmonar aguda e SDRA que recebem ventilação mecânica com uma meta de volume corrente de 6 ml por quilograma de peso corporal previsto e um limite de pressão de platô inspiratório final de 30 centímetros de água, os resultados clínicos são semelhantes se níveis de PEEP mais baixos ou mais altos são usados.

Os investigadores da rede desenvolveram um plano para um novo protocolo para avaliar o cateter de artéria pulmonar (PAC) como uma ferramenta de gerenciamento na SDRA. O novo estudo foi motivado por recomendações do workshop de Resultados Clínicos do Cateter de Artéria Pulmonar FDA/NIH organizado em agosto de 1997 em resposta às preocupações da comunidade médica em relação ao benefício clínico e à segurança dos PACs. O novo protocolo no Fluids and Catheters Treatment Trial (FACTT) é um desenho fatorial dois por dois comparando os pacientes que recebem CAP ou um cateter venoso central (CVC) com uma das duas estratégias de gerenciamento de fluidos (conservadora versus liberal). O estudo randomizado e multicêntrico foi projetado para incluir 1.000 pacientes. O desfecho primário é a mortalidade em 60 dias. Os endpoints secundários incluem dias sem ventilador e dias sem falência de órgãos. Consulte NCT00281268 para obter mais informações sobre este estudo.

Albuterol versus Placebo no Estudo de Lesão Pulmonar Aguda (ALTA): O estudo de Fase II/III testará a segurança e eficácia da terapia com agonistas beta-2 adrenérgicos em aerossol (sulfato de albuterol) para reduzir a mortalidade em pacientes com lesão pulmonar aguda. Na Fase II, a segurança do albuterol na dose de 5 mg será comparada à solução salina em aproximadamente 100 pacientes. A dose será reduzida para 2,5 mg se os pacientes excederem os limites definidos de frequência cardíaca. Consequentemente, um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de Fase III em aproximadamente 1.000 pacientes comparará a mortalidade de 60 dias e os dias sem ventilação até o dia 28 entre a dose segura de albuterol estabelecida na Fase II e placebo salino.

Novos esforços foram iniciados para aumentar a coleta de amostras e utilizar materiais coletados de pacientes para investigar os mecanismos da patogênese da SDRA. Além das investigações de hipóteses relacionadas a citocinas e mediadores inflamatórios, a Rede se prepara para coletar amostras para futuros estudos de determinantes genéticos da SDRA. O ARDSNet foi prorrogado até setembro de 2012, para continuar os ensaios clínicos.