Клиническая сеть острого респираторного дистресс-синдрома (ARDSNet)

ФОН:

ОРДС ежегодно поражает около 150 000 человек в США. Несмотря на 20-летнее исследование механизмов, вызывающих этот синдром, и многочисленные разработки в области технологий искусственной вентиляции легких, смертность по-прежнему превышает 50 процентов. Многие пациенты молоды, и к трагическим человеческим жертвам можно добавить издержки для общества, поскольку эти пациенты проводят в среднем 2 недели в отделениях интенсивной терапии и требуют множества высокотехнологичных процедур. Из-за подавляющего характера повреждения легких после его установления профилактика представляется наиболее эффективной стратегией для улучшения прогноза в этом состоянии.

Фундаментальные исследования выявили многочисленные воспалительные пути, связанные с развитием ОРДС. Агенты, которые блокируют эти медиаторы, продлевают жизнь животных с повреждением легких, и некоторые из них были испытаны на пациентах. Из-за большого количества предполагаемых медиаторов и множества способов блокирования их действия возможности для разработки новых лекарств практически безграничны. Это захватывающая перспектива, поскольку она предусматривает первое эффективное фармакологическое лечение ОРДС. Однако предварительные клинические исследования показали противоречивые результаты, и существует острая необходимость в механизме эффективного и результативного тестирования новых лекарств при ОРДС.

Исследования лечения пациентов с ОРДС трудно проводить по трем причинам. Сложная клиническая картина затрудняет аккумулирование большого количества сопоставимых больных в каком-либо одном центре. Нет единого мнения об оптимальной поддерживающей терапии этих пациентов в критическом состоянии. Многие пациенты, отвечающие критериям исследования, не будут включены в протоколы исследования из-за острого характера патологического процесса. По этим причинам терапевтические испытания при ОРДС требуют многоцентрового сотрудничества.

Концепция инициативы была впервые обсуждена на встрече Фонда взрослых с респираторным дистресс-синдромом и сотрудников Отделения болезней легких. Результаты рабочего совещания по единым определениям ОРДС, проведенного на собрании Американского торакального общества в 1992 г., подкрепили рекомендацию сообщества для участия Национального института сердца, легких и крови в оценке лекарств при ОРДС. Концепция инициативы была одобрена Национальным консультативным советом по сердцу, легким и крови в сентябре 1992 года. Запросы предложений были опубликованы в октябре 1993 года.

ОПИСАНИЕ ДИЗАЙНА:

Ожидается, что в течение 12 лет будет разработано и реализовано несколько многоцентровых клинических исследований. 12-месячный период Фазы I был посвящен планированию и развитию инфраструктуры и структуры комитетов, а также разработке протокола и установлению приоритетов. На этапе IIa персонал обучается процедурам сбора данных, и зачисляются пациенты. Для последующих исследований может начаться разработка дополнительного протокола. На этапе IIb после того, как последние пациенты в первом исследовании завершат свои последующие измерения, данные будут рассмотрены, и первоначальное исследование будет закрыто. Разработка протокола продолжается для последующих испытаний. На этапе III будет проведен окончательный анализ данных и подготовка публикации.

Регистрация 1000 пациентов в первом протоколе ARDSNet «Кетоконазол и респираторная терапия при остром повреждении легких/остром респираторном дистресс-синдроме» (KARMA) началась весной 1996 года. KARMA оценила эффективность вентиляции с положительным давлением 6 мл/кг по сравнению с 12 мл/кг в снижении смертности и заболеваемости у пациентов с острым повреждением легких и ОРДС. Также оценивалась эффективность кетоконазола, ингибитора тромбоксансинтетазы, в снижении смертности и заболеваемости у пациентов с острым повреждением легких и ОРДС. Группа кетоконазола была остановлена ​​Советом по безопасности мониторинга данных (DSMB) в январе 1997 г. после регистрации 234 пациентов. Кетоконазол не показал каких-либо преимуществ в отношении выживаемости, продолжительности вентиляции или каких-либо показателей функции легких. Часть протокола с вентилятором продолжалась до 10 марта 1999 г., и в ней сравнивалась эффективность вентиляции с высоким (12 мл/кг) и низким (6 мл/кг) дыхательным объемом в снижении смертности и заболеваемости у пациентов с острым повреждением легких и ОРДС. Часть исследования, связанная с ИВЛ, была остановлена ​​10 марта 1999 г. по рекомендации DSMB, когда данные по первым 861 пациенту показали примерно на 25 процентов меньше смертей среди пациентов, получавших небольшие, а не большие вдохи воздуха от аппарата ИВЛ. .

Для замены кетоконазола в протоколе факторной искусственной вентиляции легких был выбран новый препарат лизофиллин. Исследование лизофиллина (LARMA) началось в феврале 1998 года. В исследовании была проверена эффективность лизофиллина, аналога пентоксифиллина, который, как было показано, защищает от повреждения тканей, опосредованного оксидантами, и подавляет выработку ряда медиаторов цитокинов, которые усиливают воспалительный процесс. Пациенты были рандомизированы в группу лечения ИВЛ с высоким или низким дыхательным объемом, а также между лизофиллином и плацебо. Цель протокола лизофиллина состояла в том, чтобы определить, будет ли введение лизофиллина в ранние сроки после начала острого повреждения легких или ОРДС снижать заболеваемость или смертность. Исследование было спонсировано Cell Therapeutics Incorporated. Испытание было остановлено DSMB 27 мая 1999 г. после того, как были получены результаты на 221 пациенте. Не было никакого влияния на смертность, время вентиляции или органную недостаточность.

В «Исследовании позднего лечения стероидами (LaSRS): эффективность кортикостероидов в качестве терапии спасения при поздней фазе острого респираторного дистресс-синдрома» (LaSRS произносится как «Лазарь») сравнивали эффект кортикостероидов с плацебо при лечении поздней фазы (LaSRS). более 7 дней) ОРДС. Исследование определило, будет ли введение кортикостероида, метилпреднизолона натрия сукцината, при тяжелом ОРДС, которое либо было стабильным, либо ухудшалось через 7 дней, снижать смертность и заболеваемость. Первичной конечной точкой была смертность через 60 дней. Вторичные конечные точки включали дни без ИВЛ и дни без органной недостаточности. LaSRS был рассчитан на 400 пациентов и начал набор весной 1997 года. В октябре 1999 г. DSMB сократил целевое число пациентов до 200, поскольку подходящих пациентов оказалось меньше, чем предполагалось.

В ноябре 1999 года Сеть начала новое испытание в качестве продолжения испытания вентилятора, которое было названо «Оценка низкого дыхательного объема и повышенного давления в конце выдоха для предотвращения повреждения легких» (ALVEOLI). Это исследование было проспективным рандомизированным контролируемым многоцентровым исследованием, включавшим 549 пациентов и сравнивавшим две группы пациентов. Пациенты были рандомизированы для получения ИВЛ с более низким или более высоким ПДКВ, которые были установлены в соответствии с различными таблицами заранее определенных комбинаций ПДКВ и фракции вдыхаемого кислорода. Первичной конечной точкой была смертность через 60 дней. Вторичные конечные точки включали дни без ИВЛ и дни без органной недостаточности. Испытание завершилось, и его результаты были опубликованы в выпуске New England Journal of Medicine от 22 июля 2004 года. Результаты показывают, что у пациентов с острым повреждением легких и ОРДС, получающих искусственную вентиляцию легких с целевым дыхательным объемом 6 мл на килограмм прогнозируемой массы тела и пределом плато давления в конце вдоха на уровне 30 сантиметров водяного столба, клинические результаты аналогичны. используются ли более низкие или более высокие уровни PEEP.

Исследователи сети разработали план нового протокола для оценки катетера легочной артерии (PAC) как инструмента лечения ОРДС. Новое исследование было вызвано рекомендациями семинара FDA/NIH по клиническим результатам катетеризации легочной артерии, созванного в августе 1997 г. в ответ на опасения медицинского сообщества относительно клинической пользы и безопасности PAC. Новый протокол в исследовании Fluids and Catheters Treatment Trial (FACTT) представляет собой факторный дизайн два на два, в котором сравниваются пациенты, получающие PAC или центральный венозный катетер (CVC), с одной из двух стратегий управления инфузионной системой (консервативная или либеральная). Рандомизированное многоцентровое исследование рассчитано на 1000 пациентов. Первичной конечной точкой является смертность через 60 дней. Вторичные конечные точки включают дни без ИВЛ и дни без органной недостаточности. См. NCT00281268 для получения дополнительной информации об этом исследовании.

Альбутерол в сравнении с плацебо при остром повреждении легких (ALTA). В исследовании фазы II/III будет проверена безопасность и эффективность аэрозольного бета-2-адреномиметика (альбутерола сульфата) для снижения смертности у пациентов с острым повреждением легких. В фазе II безопасность альбутерола в дозе 5 мг будет сравниваться с физиологическим раствором примерно у 100 пациентов. Доза будет снижена до 2,5 мг, если пациенты превышают определенные пределы частоты сердечных сокращений. Следовательно, плацебо-контролируемое двойное слепое рандомизированное исследование фазы III с участием примерно 1000 пациентов будет сравнивать 60-дневную смертность и количество дней без ИВЛ до 28-го дня между безопасной дозой альбутерола, установленной в фазе II, и плацебо-солевым раствором.

Были предприняты новые усилия по увеличению сбора образцов и использованию собранных материалов пациентов для исследования механизмов патогенеза ОРДС. В дополнение к исследованиям гипотез, связанных с цитокинами и медиаторами воспаления, Сеть готовится к сбору образцов для будущих исследований генетических детерминант ОРДС. Сеть ARDSNet была продлена до сентября 2012 года для продолжения клинических испытаний.