Acute Respiratory Distress Syndrome Clinical Network (ARDSNet)

BAGGRUND:

ARDS påvirker cirka 150.000 mennesker i USA hvert år. På trods af 20 års forskning i de mekanismer, der forårsager dette syndrom og talrige udviklinger inden for teknologien til mekanisk ventilation, er dødeligheden forblevet større end 50 procent. Mange af patienterne er unge, og til det tragiske tab af menneskeliv kan lægges omkostningerne for samfundet, fordi disse patienter i gennemsnit tilbringer 2 uger på intensivafdelinger og kræver flere højteknologiske procedurer. På grund af den overvældende karakter af lungeskaden, når den først er etableret, synes forebyggelse at være den mest effektive strategi til at forbedre udsigterne i denne tilstand.

Grundforskning har identificeret adskillige inflammatoriske veje, der er forbundet med udviklingen af ​​ARDS. Midler, der blokerer disse mediatorer, forlænger overlevelsen hos dyr med lungeskade, og nogle få af dem er blevet testet på patienter. På grund af det store antal formodede mediatorer og de mange forskellige måder, hvorpå deres handling kan blokeres, er muligheden for udvikling af nye lægemidler næsten uendelig. Dette er et spændende perspektiv, da det forestiller sig den første effektive farmakologiske behandling af ARDS. Imidlertid har foreløbige kliniske undersøgelser vist modstridende resultater, og der er et presserende behov for en mekanisme til effektivt og effektivt at teste nye lægemidler i ARDS.

Behandlingsundersøgelser hos patienter med ARDS er vanskelige at udføre af tre grunde. Det komplicerede kliniske billede gør det vanskeligt at samle et stort antal sammenlignelige patienter i ethvert center. Der er ikke enighed om den optimale støttende pleje af disse kritisk syge patienter. Mange af de patienter, der opfylder undersøgelseskriterierne, vil ikke blive optaget i undersøgelsesprotokollerne på grund af den akutte karakter af sygdomsprocessen. Af disse grunde kræver terapeutiske forsøg i ARDS multicenter samarbejde.

Konceptet for initiativet blev første gang diskuteret på et møde i Adult Respiratory Distress Syndrome Foundation og medarbejdere fra afdelingen for lungesygdomme. Resultaterne af et arbejdsmøde om ensartede definitioner i ARDS afholdt på mødet i 1992 i American Thoracic Society forstærkede anbefalingen fra samfundet om National Heart, Lung, and Blood Institutes deltagelse i lægemiddelevaluering i ARDS. Konceptet for initiativet blev godkendt af september 1992 National Heart, Lung, and Blood Advisory Council. Anmodningerne om forslag blev udgivet i oktober 1993.

DESIGN FORTÆLLING:

Det forventes, at der i løbet af den 12-årige periode vil blive udviklet og implementeret adskillige multicenter kliniske forsøg. En 12-måneders fase I-periode blev afsat til planlægning og udvikling af infrastrukturen og udvalgsstrukturen og til protokoludvikling og prioritering. I fase IIa trænes personalet i dataindsamlingsprocedurer, og patienter tilmeldes. Yderligere protokoludvikling kan begynde for efterfølgende undersøgelser. I fase IIb, efter at de sidste patienter i det første studie har afsluttet deres opfølgende målinger, vil data blive gennemgået, og det indledende studie vil blive lukket ud. Protokoludviklingen fortsætter for efterfølgende forsøg. I fase III vil den endelige dataanalyse og publikationsforberedelse finde sted.

Indskrivning af 1.000 patienter i den første ARDSNet-protokol, "Ketoconazol og respiratorisk behandling ved akut lungeskade/akut respiratorisk distresssyndrom" (KARMA) begyndte i foråret 1996. KARMA vurderede effektiviteten af ​​6 ml/kg versus 12 ml/kg positivt trykventilation til at reducere dødelighed og morbiditet hos patienter med akut lungeskade og ARDS. Den vurderede også effektiviteten af ​​ketoconazol, en thromboxansyntetasehæmmer, til at reducere dødelighed og morbiditet hos patienter med akut lungeskade og ARDS. Ketoconazol-armen blev stoppet af Data Monitoring Safety Board (DSMB) i januar 1997 efter indskrivning af 234 patienter. Ketoconazol viste ingen fordele med hensyn til overlevelse, varighed af ventilation eller noget mål for lungefunktion. Protokollens ventilatorarm fortsatte indtil 10. marts 1999 og sammenlignede effektiviteten af ​​høj (12 ml/kg) og lav (6 ml/kg) tidalvolumenventilation til at reducere mortalitet og morbiditet hos patienter med akut lungeskade og ARDS. Ventilatordelen af ​​forsøget blev stoppet den 10. marts 1999 efter anbefaling fra DSMB, da data fra de første 861 patienter viste cirka 25 procent færre dødsfald blandt patienter, der modtog små, snarere end store, åndedrag fra den mekaniske ventilator. .

Et nyt lægemiddel, lisofylline, blev udvalgt til at erstatte ketoconazol i den faktorielle designventilationsprotokol. Lisofylline-undersøgelsen (LARMA) begyndte i februar 1998. Undersøgelsen testede effektiviteten af ​​lisofyllin, en analog af pentoxifyllin, som har vist sig at beskytte mod vævsskade medieret af oxidanter og at undertrykke produktionen af ​​en række cytokinmediatorer, der forstærker den inflammatoriske proces. Patienterne blev randomiseret til enten høj- eller lavtidalvolumenventilationsbehandlingsgruppen og mellem lisofyllin og placebo. Formålet med lisofyllin-protokollen var at bestemme, om administration af lisofyllin tidligt efter indtræden af ​​akut lungeskade eller ARDS ville reducere morbiditet eller dødelighed. Undersøgelsen blev sponsoreret af Cell Therapeutics Incorporated. Forsøget blev stoppet af DSMB den 27. maj 1999, efter at der var opnået resultater på 221 patienter. Der var ingen effekt på dødelighed, tid på ventilation eller organsvigt.

"Late Steroid Rescue Study (LaSRS): The Efficacy of Corticosteroids as Rescue Therapy for the Late Phase of Acute Respiratory Distress Syndrome" (LaSRS udtales "Lazarus") sammenlignede effekten af ​​kortikosteroider med placebo i behandlingen af ​​sen fase ( mere end 7 dage) ARDS. Undersøgelsen fastslog, om administrationen af ​​kortikosteroidet, methylprednisolonnatriumsuccinat, ved svær ARDS, der enten var stabil eller forværret efter 7 dage, ville reducere dødelighed og morbiditet. Det primære endepunkt var dødelighed efter 60 dage. Sekundære endepunkter omfattede ventilatorfri dage og organsvigt-fri dage. LaSRS blev designet til at omfatte 400 patienter og begyndte at rekruttere i foråret 1997. I oktober 1999 reducerede DSMB antallet af rekrutteringsmål til 200 patienter, fordi de berettigede patienter var færre end forventet.

I november 1999 påbegyndte netværket et nyt forsøg som en opfølgning på respiratorforsøget, der har fået navnet "Assessment of Low Tidal Volume and Elevated End-Expiratory Pressure to Obviate Lung Injury" (ALVEOLI). Dette forsøg var et prospektivt, randomiseret, kontrolleret multicenterforsøg, der omfattede 549 patienter og sammenlignede to grupper af patienter. Patienterne blev randomiseret til at modtage mekanisk ventilation med enten lavere eller højere PEEP, som blev indstillet i henhold til forskellige tabeller over forudbestemte kombinationer af PEEP og fraktion af indåndet ilt. Det primære endepunkt var dødelighed efter 60 dage. Sekundære endepunkter omfattede ventilatorfri dage og organsvigt-fri dage. Forsøget er afsluttet, og resultaterne blev offentliggjort i udgaven af ​​New England Journal of Medicine den 22. juli 2004. Resultaterne tyder på, at hos patienter med akut lungeskade og ARDS, som modtager mekanisk ventilation med et tidalvolumenmål på 6 ml pr. kilogram forudsagt kropsvægt og en slutinspiratorisk plateautrykgrænse på 30 centimeter vand, er de kliniske resultater ens. om der anvendes lavere eller højere PEEP-niveauer.

Netværksefterforskere har udviklet en plan for en ny protokol til vurdering af lungearteriekateteret (PAC) som et styringsværktøj i ARDS. Det nye studie blev foranlediget af anbefalinger fra FDA/NIH Pulmonal Artery Catheter Clinical Outcomes workshop, der blev indkaldt i august 1997 som svar på bekymringer i det medicinske samfund vedrørende den kliniske fordel og sikkerhed ved PAC'er. Den nye protokol i Fluids and Catheters Treatment Trial (FACTT) er et to-til-to-faktorielt design, der sammenligner patienter, der modtager PAC eller et centralt venekateter (CVC) med en af ​​to væskehåndteringsstrategier (konservativ versus liberal). Det randomiserede, multicenterforsøg er designet til at omfatte 1.000 patienter. Det primære endepunkt er dødelighed ved 60 dage. Sekundære endepunkter inkluderer ventilatorfri dage og organsvigtfri dage. Se NCT00281268 for mere information om denne undersøgelse.

Albuterol versus placebo i akut lungeskade (ALTA)-undersøgelse: Fase II/III-studiet vil teste sikkerheden og effektiviteten af ​​aerosoliseret beta-2 adrenerg agonistbehandling (albuterolsulfat) til at reducere dødeligheden hos patienter med akut lungeskade. I fase II vil sikkerheden af ​​albuterol ved en dosis på 5 mg blive sammenlignet med saltvand hos ca. 100 patienter. Dosis vil blive reduceret til 2,5 mg, hvis patienter overskrider definerede hjertefrekvensgrænser. Som følge heraf vil et fase III placebo-kontrolleret dobbeltblindet, randomiseret forsøg på ca. 1.000 patienter sammenligne 60-dages dødelighed og ventilatorfri dage med dag 28 mellem den sikre albuteroldosis etableret i fase II og placebo saltvand.

Nye bestræbelser er blevet iværksat for at øge prøveindsamlingen og bruge indsamlet patientmateriale til at undersøge mekanismer for ARDS-patogenese. Ud over undersøgelser af hypoteser relateret til cytokiner og inflammatoriske mediatorer, forbereder netværket sig på at indsamle prøver til fremtidige undersøgelser af genetiske determinanter for ARDS. ARDSNet er blevet forlænget til september 2012 for at fortsætte kliniske forsøg.