Sieć kliniczna zespołu ostrej niewydolności oddechowej (ARDSNet)

TŁO:

ARDS dotyka każdego roku około 150 000 osób w Stanach Zjednoczonych. Pomimo 20 lat badań nad mechanizmami wywołującymi ten zespół i licznych postępów w technologii wentylacji mechanicznej śmiertelność utrzymuje się na poziomie powyżej 50 proc. Wielu pacjentów to ludzie młodzi, a do tragicznej utraty życia ludzkiego można dodać koszt społeczny, ponieważ pacjenci ci spędzają średnio 2 tygodnie na oddziałach intensywnej terapii i wymagają wielu zaawansowanych technologicznie procedur. Ze względu na przytłaczający charakter uszkodzenia płuc po jego ustaleniu, profilaktyka wydaje się być najskuteczniejszą strategią poprawy perspektyw w tym stanie.

Podstawowe badania zidentyfikowały liczne szlaki zapalne, które są związane z rozwojem ARDS. Środki blokujące te mediatory przedłużają przeżycie u zwierząt z uszkodzeniem płuc, a kilka z nich przetestowano na pacjentach. Ze względu na dużą liczbę domniemanych mediatorów i różnorodność sposobów blokowania ich działania, możliwości opracowywania nowych leków są prawie nieograniczone. To ekscytująca perspektywa, ponieważ przewiduje pierwsze skuteczne leczenie farmakologiczne ARDS. Jednak wstępne badania kliniczne wykazały sprzeczne wyniki i istnieje pilna potrzeba opracowania mechanizmu wydajnego i skutecznego testowania nowych leków w ARDS.

Badania leczenia pacjentów z ARDS są trudne do przeprowadzenia z trzech powodów. Skomplikowany obraz kliniczny utrudnia skupienie dużej liczby porównywalnych pacjentów w jednym ośrodku. Nie ma zgody co do optymalnej opieki podtrzymującej tych krytycznie chorych pacjentów. Wielu pacjentów spełniających kryteria badania nie zostanie włączonych do protokołów badań ze względu na ostry charakter procesu chorobowego. Z tych powodów próby terapeutyczne w ARDS wymagają wieloośrodkowej współpracy.

Koncepcja inicjatywy została po raz pierwszy omówiona na spotkaniu Fundacji Zespołu Dystresu Oddechowego Dorosłych z pracownikami Oddziału Chorób Płuc. Wyniki spotkania roboczego na temat jednolitych definicji w ARDS, które odbyło się na spotkaniu American Thoracic Society w 1992 r., wzmocniły zalecenie społeczności dotyczące udziału Narodowego Instytutu Serca, Płuc i Krwi w ocenie leków w ARDS. Koncepcja inicjatywy została zatwierdzona przez Krajową Radę Doradczą ds. Serca, Płuc i Krwi we wrześniu 1992 roku. Zaproszenia do składania wniosków zostały opublikowane w październiku 1993 r.

NARRACJA PROJEKTOWA:

Przewiduje się, że w okresie 12 lat zostanie opracowanych i wdrożonych kilka wieloośrodkowych badań klinicznych. 12-miesięczny okres fazy I poświęcono planowaniu i rozwijaniu infrastruktury i struktury komitetów oraz opracowywaniu protokołów i ustalaniu priorytetów. W fazie IIa personel jest szkolony w zakresie procedur pozyskiwania danych i rejestrowani są pacjenci. Może rozpocząć się opracowywanie dodatkowego protokołu dla kolejnych badań. W fazie IIb, po zakończeniu pomiarów kontrolnych przez ostatnich pacjentów w pierwszym badaniu, dane zostaną przejrzane, a badanie wstępne zostanie zamknięte. Opracowywanie protokołów jest kontynuowane dla kolejnych prób. W fazie III nastąpi ostateczna analiza danych i przygotowanie publikacji.

Wiosną 1996 r. rozpoczęto rekrutację 1000 pacjentów do pierwszego protokołu ARDSNet „Ketokonazol i leczenie układu oddechowego w zespole ostrego urazu płuc/zespołu ostrej niewydolności oddechowej” (KARMA). Firma KARMA oceniła skuteczność wentylacji ciśnieniem dodatnim 6 ml/kg w porównaniu z 12 ml/kg w zmniejszaniu śmiertelności i zachorowalności u pacjentów z ostrym uszkodzeniem płuc i ARDS. Oceniono również skuteczność ketokonazolu, inhibitora syntetazy tromboksanu, w zmniejszaniu śmiertelności i zachorowalności u pacjentów z ostrym uszkodzeniem płuc i ARDS. Ramię ketokonazolu zostało zatrzymane przez Radę Bezpieczeństwa Monitorowania Danych (DSMB) w styczniu 1997 r. Po włączeniu 234 pacjentów. Ketokonazol nie wykazał żadnych korzyści w zakresie przeżycia, czasu trwania wentylacji ani żadnej miary czynności płuc. Ramię protokołu z respiratorem kontynuowano do 10 marca 1999 r. i porównano skuteczność wentylacji przy dużej (12 ml/kg) i małej (6 ml/kg) objętości oddechowej w zmniejszaniu śmiertelności i chorobowości u pacjentów z ostrym uszkodzeniem płuc i ARDS. Część próby z respiratorem została zatrzymana 10 marca 1999 r., zgodnie z zaleceniem DSMB, kiedy dane od pierwszych 861 pacjentów wykazały około 25 procent mniej zgonów wśród pacjentów otrzymujących małe, a nie duże wdechy powietrza z mechanicznego wentylatora .

Wybrano nowy lek, lisofilinę, który ma zastąpić ketokonazol w protokole wentylacji projektowanej czynnikowo. Badanie lisofiliny (LARMA) rozpoczęło się w lutym 1998 r. W badaniu przetestowano skuteczność lisofiliny, analogu pentoksyfiliny, która, jak wykazano, chroni przed uszkodzeniem tkanek, w którym pośredniczą utleniacze, i hamuje produkcję szeregu mediatorów cytokin, które wzmacniają proces zapalny. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy leczonej wentylacją z dużą lub małą objętością oddechową oraz do grupy otrzymującej lizofilinę i placebo. Celem protokołu lizofiliny było ustalenie, czy podawanie lizofiliny wcześnie po wystąpieniu ostrego uszkodzenia płuc lub ARDS zmniejszyłoby zachorowalność lub śmiertelność. Badanie było współsponsorowane przez firmę Cell Therapeutics Incorporated. Badanie zostało przerwane przez DSMB 27 maja 1999 r., Po uzyskaniu wyników na 221 pacjentach. Nie stwierdzono wpływu na śmiertelność, czas wentylacji ani niewydolność narządów.

W badaniu „Late Steroid Rescue Study (LaSRS): The Efficacy of Corticosteroids as Rescue Therapy for the Late Phase of Acute Respiratory Distress Syndrome” (LaSRS wymawia się „Lazarus”) porównano działanie kortykosteroidów z placebo w leczeniu późnej fazy ( dłużej niż 7 dni) ARDS. W badaniu ustalono, czy podawanie kortykosteroidu, soli sodowej bursztynianu metyloprednizolonu, w ciężkim ARDS, który był stabilny lub pogarszał się po 7 dniach, zmniejszyłoby śmiertelność i zachorowalność. Pierwszorzędowym punktem końcowym była śmiertelność po 60 dniach. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały dni bez respiratora i dni bez niewydolności narządu. LaSRS został zaprojektowany tak, aby obejmował 400 pacjentów i rozpoczął rekrutację wiosną 1997 roku. W październiku 1999 r. DSMB zmniejszyło liczbę docelową rekrutacji do 200 pacjentów, ponieważ kwalifikujących się pacjentów było mniej niż przewidywano.

W listopadzie 1999 r. Sieć rozpoczęła nową próbę jako kontynuację próby respiratora, która została nazwana „Oceną małej objętości oddechowej i podwyższonego ciśnienia końcowo-wydechowego w celu uniknięcia urazu płuc” (ALVEOLI). To badanie było prospektywnym, randomizowanym, kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniem obejmującym 549 pacjentów i porównującym dwie grupy pacjentów. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej wentylację mechaniczną z niższym lub wyższym PEEP, które zostały ustalone zgodnie z różnymi tabelami z góry określonych kombinacji PEEP i frakcji wdychanego tlenu. Pierwszorzędowym punktem końcowym była śmiertelność po 60 dniach. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały dni bez respiratora i dni bez niewydolności narządu. Badanie zostało zakończone, a wyniki zostały opublikowane w New England Journal of Medicine z 22 lipca 2004 roku. Wyniki sugerują, że u pacjentów z ostrym uszkodzeniem płuc i ARDS, którzy otrzymują wentylację mechaniczną z docelową objętością oddechową 6 ml na kilogram przewidywanej masy ciała i limitem ciśnienia plateau na końcu wdechu wynoszącym 30 centymetrów wody, wyniki kliniczne są podobne czy stosowane są niższe lub wyższe poziomy PEEP.

Badacze z sieci opracowali plan nowego protokołu oceny cewnika do tętnicy płucnej (PAC) jako narzędzia postępowania w ARDS. Nowe badanie zostało zainspirowane zaleceniami warsztatu poświęconego wynikom klinicznym cewnika do tętnicy płucnej FDA/NIH, zwołanego w sierpniu 1997 r. w odpowiedzi na obawy społeczności medycznej dotyczące korzyści klinicznych i bezpieczeństwa PAC. Nowy protokół w badaniu Fluids and Catheters Treatment Trial (FACTT) to schemat czynnikowy dwa na dwa porównujący pacjentów otrzymujących PAC lub centralny cewnik żylny (CVC) z jedną z dwóch strategii zarządzania płynami (konserwatywną i liberalną). Randomizowane, wieloośrodkowe badanie ma objąć 1000 pacjentów. Pierwszorzędowym punktem końcowym jest śmiertelność po 60 dniach. Drugorzędowe punkty końcowe obejmują dni bez respiratora i dni bez niewydolności narządu. Więcej informacji na temat tego badania można znaleźć w NCT00281268.

Albuterol kontra placebo w badaniu ostrego urazu płuc (ALTA): Badanie fazy II/III przetestuje bezpieczeństwo i skuteczność terapii agonistą beta-2-adrenergicznym w postaci aerozolu (siarczan albuterolu) w celu zmniejszenia śmiertelności u pacjentów z ostrym uszkodzeniem płuc. W fazie II bezpieczeństwo albuterolu w dawce 5 mg zostanie porównane z solą fizjologiczną u około 100 pacjentów. Dawka zostanie zmniejszona do 2,5 mg, jeśli pacjenci przekroczą określone limity częstości akcji serca. W związku z tym w podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu fazy III z udziałem około 1000 pacjentów porównana zostanie 60-dniowa śmiertelność i dni bez respiratora do dnia 28 między bezpieczną dawką albuterolu ustaloną w fazie II i solą fizjologiczną placebo.

Podjęto nowe wysiłki w celu zwiększenia ilości pobieranych próbek i wykorzystania zebranych materiałów pacjentów do badania mechanizmów patogenezy ARDS. Oprócz badań hipotez związanych z cytokinami i mediatorami stanu zapalnego, Sieć przygotowuje się do pobrania próbek do przyszłych badań genetycznych uwarunkowań ARDS. Sieć ARDSNet została przedłużona do września 2012 r., aby kontynuować badania kliniczne.