Réseau clinique du syndrome de détresse respiratoire aiguë (ARDSNet)

ARRIÈRE-PLAN:

Le SDRA affecte environ 150 000 personnes aux États-Unis chaque année. Malgré 20 ans de recherche sur les mécanismes à l'origine de ce syndrome et de nombreux développements dans la technologie de la ventilation mécanique, la mortalité est restée supérieure à 50 %. Beaucoup de patients sont jeunes, et à la perte tragique de vies humaines s'ajoute le coût pour la société car ces patients passent en moyenne 2 semaines dans des unités de soins intensifs et nécessitent de multiples procédures de haute technologie. En raison de la nature écrasante de la lésion pulmonaire une fois qu'elle est établie, la prévention semble être la stratégie la plus efficace pour améliorer les perspectives dans cette condition.

La recherche fondamentale a identifié de nombreuses voies inflammatoires associées au développement du SDRA. Les agents qui bloquent ces médiateurs prolongent la survie des animaux atteints de lésions pulmonaires, et quelques-uns d'entre eux ont été testés chez des patients. En raison du grand nombre de médiateurs putatifs et de la variété des façons dont leur action peut être bloquée, les possibilités de développement de nouveaux médicaments sont presque infinies. C'est une perspective passionnante, car elle envisage le premier traitement pharmacologique efficace pour le SDRA. Cependant, des études cliniques préliminaires ont montré des résultats contradictoires, et il existe un besoin urgent d'un mécanisme pour tester efficacement et efficacement de nouveaux médicaments dans le SDRA.

Les études de traitement chez les patients atteints de SDRA sont difficiles à réaliser pour trois raisons. Le tableau clinique compliqué rend difficile l'accumulation d'un grand nombre de patients comparables dans un même centre. Il n'y a pas d'accord sur les soins de soutien optimaux de ces patients gravement malades. De nombreux patients répondant aux critères de l'étude ne seront pas inscrits aux protocoles d'étude en raison de la nature aiguë du processus pathologique. Pour ces raisons, les essais thérapeutiques dans le SDRA nécessitent une coopération multicentrique.

Le concept de l'initiative a été discuté pour la première fois lors d'une réunion de la Fondation du syndrome de détresse respiratoire chez l'adulte et du personnel de la Division des maladies pulmonaires. Les résultats d'une réunion de travail sur les définitions uniformes du SDRA tenue lors de la réunion de 1992 de l'American Thoracic Society ont renforcé la recommandation de la communauté pour la participation de l'Institut national du cœur, des poumons et du sang à l'évaluation des médicaments dans le SDRA. Le concept de l'initiative a été approuvé en septembre 1992 par le National Heart, Lung, and Blood Advisory Council. Les demandes de propositions ont été publiées en octobre 1993.

NARRATIF DE CONCEPTION :

Il est prévu qu'au cours de la période de 12 ans, plusieurs essais cliniques multicentriques seront développés et mis en œuvre. Une période de phase I de 12 mois a été consacrée à la planification et au développement de l'infrastructure et de la structure des comités ainsi qu'à l'élaboration et à la priorisation des protocoles. Dans la phase IIa, le personnel est formé aux procédures d'acquisition de données et les patients sont inscrits. Le développement de protocoles supplémentaires peut commencer pour des études ultérieures. Dans la phase IIb, une fois que les derniers patients de la première étude auront terminé leurs mesures de suivi, les données seront examinées et l'étude initiale sera clôturée. Le développement du protocole se poursuit pour les essais ultérieurs. Dans la phase III, l'analyse finale des données et la préparation de la publication auront lieu.

L'inscription de 1 000 patients au premier protocole ARDSNet, "Ketoconazole and Respiratory Management in Acute Lung Injury/Acute Respiratory Distress Syndrome" (KARMA) a commencé au printemps 1996. KARMA a évalué l'efficacité d'une ventilation à pression positive de 6 ml/kg par rapport à 12 ml/kg pour réduire la mortalité et la morbidité chez les patients atteints de lésions pulmonaires aiguës et de SDRA. Elle a également évalué l'efficacité du kétoconazole, un inhibiteur de la thromboxane synthétase, dans la réduction de la mortalité et de la morbidité chez les patients atteints de lésions pulmonaires aiguës et de SDRA. Le bras kétoconazole a été arrêté par le Data Monitoring Safety Board (DSMB) en janvier 1997 après le recrutement de 234 patients. Le kétoconazole n'a montré aucun avantage en termes de survie, de durée de ventilation ou de mesure de la fonction pulmonaire. Le bras ventilateur du protocole s'est poursuivi jusqu'au 10 mars 1999 et a comparé l'efficacité de la ventilation à volume courant élevé (12 ml/kg) et faible (6 ml/kg) pour réduire la mortalité et la morbidité chez les patients atteints de lésions pulmonaires aiguës et de SDRA. La partie ventilateur de l'essai a été arrêtée le 10 mars 1999, sur la recommandation du DSMB lorsque les données des 861 premiers patients ont montré environ 25 % de décès en moins chez les patients recevant de petites respirations plutôt que de grandes respirations d'air du ventilateur mécanique. .

Un nouveau médicament, la lisofylline, a été sélectionné pour remplacer le kétoconazole dans le protocole de ventilation de conception factorielle. L'étude sur la lisofylline (LARMA) a débuté en février 1998. L'étude a testé l'efficacité de la lisofylline, un analogue de la pentoxifylline, dont il a été démontré qu'elle protège contre les lésions tissulaires médiées par les oxydants et qu'elle supprime la production d'un certain nombre de médiateurs de cytokines qui amplifient le processus inflammatoire. Les patients ont été randomisés dans le groupe de traitement par ventilation à volume courant élevé ou faible et entre la lisofylline et le placebo. Le but du protocole de lisofylline était de déterminer si l'administration de lisofylline tôt après le début d'une lésion pulmonaire aiguë ou d'un SDRA réduirait la morbidité ou la mortalité. L'étude a été coparrainée par Cell Therapeutics Incorporated. L'essai a été arrêté par le DSMB le 27 mai 1999, après l'obtention de résultats sur 221 patients. Il n'y avait aucun effet sur la mortalité, la durée de la ventilation ou la défaillance d'un organe.

L'étude "Late Steroid Rescue Study (LaSRS) : The Efficacy of Corticosteroids as Rescue Therapy for the Late Phase of Acute Respiratory Distress Syndrome" (LaSRS se prononce "Lazarus") a comparé l'effet des corticostéroïdes à un placebo dans la prise en charge de la phase tardive ( supérieur à 7 jours) SDRA. L'étude a déterminé si l'administration du corticostéroïde, le succinate sodique de méthylprednisolone, dans le SDRA sévère stable ou s'aggravant après 7 jours, réduirait la mortalité et la morbidité. Le critère de jugement principal était la mortalité à 60 jours. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient les jours sans ventilateur et les jours sans défaillance d'organe. Le LaSRS a été conçu pour inclure 400 patients et a commencé à recruter au printemps 1997. En octobre 1999, le DSMB a réduit le nombre cible de recrutement à 200 patients car les patients éligibles étaient moins nombreux que prévu.

En novembre 1999, le Réseau a commencé un nouvel essai dans le prolongement de l'essai sur les ventilateurs qui a été nommé "Évaluation du faible volume courant et de la pression expiratoire élevée pour éviter les lésions pulmonaires" (ALVEOLI). Cet essai était un essai multicentrique prospectif, randomisé et contrôlé qui comprenait 549 patients et comparait deux groupes de patients. Les patients ont été randomisés pour recevoir une ventilation mécanique avec une PEP inférieure ou supérieure, qui a été définie selon différents tableaux de combinaisons prédéterminées de PEP et de fraction d'oxygène inspiré. Le critère de jugement principal était la mortalité à 60 jours. Les critères d'évaluation secondaires comprenaient les jours sans ventilateur et les jours sans défaillance d'organe. L'essai est terminé et les résultats ont été publiés dans le numéro du 22 juillet 2004 du New England Journal of Medicine. Les résultats suggèrent que chez les patients atteints de lésions pulmonaires aiguës et de SDRA qui reçoivent une ventilation mécanique avec un objectif de volume courant de 6 ml par kilogramme de poids corporel prévu et une limite de pression de plateau en fin d'inspiration de 30 centimètres d'eau, les résultats cliniques sont similaires si des niveaux de PEP inférieurs ou supérieurs sont utilisés.

Les chercheurs du réseau ont élaboré un plan pour un nouveau protocole d'évaluation du cathéter artériel pulmonaire (PAC) en tant qu'outil de gestion du SDRA. La nouvelle étude a été motivée par les recommandations de l'atelier FDA/NIH Pulmonary Artery Catheter Clinical Outcomes organisé en août 1997 en réponse aux préoccupations de la communauté médicale concernant les avantages cliniques et la sécurité des PAC. Le nouveau protocole de l'essai de traitement des fluides et des cathéters (FACTT) est une conception factorielle deux par deux comparant les patients recevant des PAC ou un cathéter veineux central (CVC) avec l'une des deux stratégies de gestion des fluides (conservatrice versus libérale). L'essai multicentrique randomisé est conçu pour inclure 1 000 patients. Le critère de jugement principal est la mortalité à 60 jours. Les critères d'évaluation secondaires comprennent les jours sans ventilateur et les jours sans défaillance d'organe. Voir NCT00281268 pour plus d'informations sur cette étude.

Albuterol versus placebo dans l'étude ALTA (Acute Lung Injury) : L'étude de phase II/III testera l'innocuité et l'efficacité du traitement par bêta-2 agonistes adrénergiques en aérosol (sulfate d'albutérol) pour réduire la mortalité chez les patients atteints de lésions pulmonaires aiguës. Dans la phase II, la sécurité de l'albutérol à la dose de 5 mg sera comparée à une solution saline chez environ 100 patients. La dose sera réduite à 2,5 mg si les patients dépassent les limites de fréquence cardiaque définies. Par conséquent, un essai randomisé en double aveugle contrôlé par placebo de phase III sur environ 1 000 patients comparera la mortalité à 60 jours et les jours sans ventilateur au jour 28 entre la dose sûre d'albutérol établie en phase II et la solution saline placebo.

De nouveaux efforts ont été lancés pour augmenter la collecte d'échantillons et utiliser les matériaux de patients collectés pour étudier les mécanismes de la pathogenèse du SDRA. Outre les investigations sur les hypothèses liées aux cytokines et aux médiateurs inflammatoires, le Réseau se prépare à collecter des échantillons pour de futures études sur les déterminants génétiques du SDRA. L'ARDSNet a été prolongé jusqu'en septembre 2012 pour poursuivre les essais cliniques.