Klinická síť pro syndrom akutní respirační tísně (ARDSNet)

POZADÍ:

ARDS postihuje každý rok přibližně 150 000 lidí ve Spojených státech. Přes 20 let výzkumu mechanismů, které tento syndrom způsobují, a četný vývoj v technologii mechanické ventilace zůstává úmrtnost vyšší než 50 procent. Mnoho pacientů je mladých a k tragickým ztrátám na lidských životech mohou být přidány náklady pro společnost, protože tito pacienti stráví v průměru 2 týdny na jednotkách intenzivní péče a vyžadují mnoho špičkových postupů. Vzhledem k drtivé povaze poškození plic, jakmile je zjištěno, se prevence jeví jako nejúčinnější strategie pro zlepšení výhledu v tomto stavu.

Základní výzkum identifikoval četné zánětlivé dráhy, které jsou spojeny s rozvojem ARDS. Činidla, která blokují tyto mediátory, prodlužují přežití u zvířat s poškozením plic a několik z nich bylo testováno na pacientech. Vzhledem k velkému počtu domnělých mediátorů a různým způsobům, jak lze jejich působení blokovat, je možnost vývoje nových léků téměř nekonečná. To je vzrušující vyhlídka, protože představuje první účinnou farmakologickou léčbu ARDS. Předběžné klinické studie však ukázaly protichůdné výsledky a existuje naléhavá potřeba mechanismu pro účinné a efektivní testování nových léků v ARDS.

Studie léčby u pacientů s ARDS je obtížné provést ze tří důvodů. Složitý klinický obraz ztěžuje akumulaci velkého počtu srovnatelných pacientů v jednom centru. Neexistuje shoda na optimální podpůrné péči o tyto kriticky nemocné pacienty. Mnoho pacientů splňujících kritéria studie nebude zahrnuto do protokolů studie kvůli akutní povaze procesu onemocnění. Z těchto důvodů terapeutické studie u ARDS vyžadují multicentrickou spolupráci.

Koncepce iniciativy byla poprvé diskutována na setkání Nadace pro syndrom respirační tísně dospělých a zaměstnanců Divize plicních nemocí. Výsledky pracovního setkání o jednotných definicích v ARDS, které se konalo v roce 1992 na zasedání Americké hrudní společnosti, posílily doporučení komunity pro účast Národního institutu srdce, plic a krve při hodnocení léků v ARDS. Koncept iniciativy byl v září 1992 schválen Národním poradním sborem pro srdce, plíce a krev. Žádosti o návrhy byly zveřejněny v říjnu 1993.

DESIGNOVÝ PŘÍBĚH:

Předpokládá se, že během 12 let bude vyvinuto a realizováno několik multicentrických klinických studií. 12měsíční fáze I byla věnována plánování a rozvoji infrastruktury a struktury výborů a vývoji protokolů a stanovení priorit. Ve fázi IIa je personál vyškolen v postupech získávání dat a jsou zařazováni pacienti. Další vývoj protokolu může začít pro následující studie. Ve fázi IIb, poté, co poslední pacienti v první studii dokončili svá následná měření, budou data přezkoumána a počáteční studie bude uzavřena. Vývoj protokolu pokračuje pro následující pokusy. Ve fázi III proběhne konečná analýza dat a příprava publikace.

Zápis 1 000 pacientů do prvního protokolu ARDSNet, „Ketokonazol a respirační management u akutního poškození plic / syndromu akutní respirační tísně“ (KARMA), začal na jaře 1996. KARMA hodnotila účinnost ventilace pozitivním tlakem 6 ml/kg oproti 12 ml/kg při snižování mortality a morbidity u pacientů s akutním poškozením plic a ARDS. Hodnotila také účinnost ketokonazolu, inhibitoru tromboxansyntetázy, při snižování mortality a morbidity u pacientů s akutním poškozením plic a ARDS. Ketokonazolová větev byla zastavena Radou pro monitorování dat (DSMB) v lednu 1997 po zařazení 234 pacientů. Ketokonazol neprokázal žádný přínos z hlediska přežití, trvání ventilace nebo jakéhokoli měření funkce plic. Ventilátorové rameno protokolu pokračovalo do 10. března 1999 a porovnávalo účinnost ventilace s vysokým (12 ml/kg) a nízkým (6 ml/kg) dechovým objemem při snižování mortality a morbidity u pacientů s akutním poškozením plic a ARDS. Ventilační část studie byla zastavena 10. března 1999 na doporučení DSMB, kdy údaje od prvních 861 pacientů ukázaly přibližně o 25 procent méně úmrtí mezi pacienty, kteří dostávali malé, spíše než velké nádechy vzduchu z mechanického ventilátoru. .

Nový lék, lisofyllin, byl vybrán jako náhrada ketokonazolu ve faktoriálním designu ventilačního protokolu. Studie lisofylline (LARMA) začala v únoru 1998. Studie testovala účinnost lisofylinu, analogu pentoxifylinu, u kterého bylo prokázáno, že chrání před poškozením tkáně zprostředkovaným oxidanty a potlačuje produkci řady cytokinových mediátorů, které zesilují zánětlivý proces. Pacienti byli randomizováni do léčebné skupiny ventilace s vysokým nebo nízkým dechovým objemem a mezi lisofyllinem a placebem. Cílem lisofyllinového protokolu bylo zjistit, zda podávání lisofylinu brzy po nástupu akutního poškození plic nebo ARDS sníží morbiditu nebo mortalitu. Studie byla spolusponzorována společností Cell Therapeutics Incorporated. Studie byla zastavena DSMB 27. května 1999 poté, co byly získány výsledky u 221 pacientů. Nebyl žádný vliv na mortalitu, čas na ventilaci nebo selhání orgánů.

„Late Steroid Rescue Study (LaSRS): The Efficacy of Corticosteroids as Rescue Therapy for the late Phase of Acute Respiratory Distress Syndrome“ (LaSRS se vyslovuje jako „Lazarus“) porovnávala účinek kortikosteroidů s placebem při léčbě pozdní fáze ( delší než 7 dní) ARDS. Studie stanovila, zda by podávání kortikosteroidu, methylprednisolon sukcinátu sodného, ​​u těžkého ARDS, které bylo buď stabilní, nebo se zhoršilo po 7 dnech, snížilo mortalitu a morbiditu. Primárním koncovým bodem byla mortalita po 60 dnech. Sekundární cílové parametry zahrnovaly dny bez ventilátoru a dny bez orgánového selhání. LaSRS byl navržen tak, aby zahrnoval 400 pacientů a začal nábor na jaře roku 1997. V říjnu 1999 DSMB snížil cílový počet náborů na 200 pacientů, protože vhodných pacientů bylo méně, než se očekávalo.

V listopadu 1999 zahájila síť novou studii v návaznosti na zkoušku ventilátoru, která byla nazvána „Hodnocení nízkého dechového objemu a zvýšeného tlaku na konci výdechu k zabránění poranění plic“ (ALVEOLI). Tato studie byla prospektivní, randomizovaná, kontrolovaná multicentrická studie, která zahrnovala 549 pacientů a porovnávala dvě skupiny pacientů. Pacienti byli randomizováni k mechanické ventilaci buď s nižším nebo vyšším PEEP, které byly nastaveny podle různých tabulek předem stanovených kombinací PEEP a frakce vdechovaného kyslíku. Primárním koncovým bodem byla mortalita po 60 dnech. Sekundární cílové parametry zahrnovaly dny bez ventilátoru a dny bez orgánového selhání. Zkouška skončila a výsledky byly zveřejněny 22. července 2004 ve vydání New England Journal of Medicine. Výsledky naznačují, že u pacientů s akutním poškozením plic a ARDS, kteří dostávají mechanickou ventilaci s cílem dechového objemu 6 ml na kilogram předpokládané tělesné hmotnosti a limitem tlaku na konci nádechu 30 centimetrů vody, jsou klinické výsledky podobné. zda jsou použity nižší nebo vyšší úrovně PEEP.

Síťoví vyšetřovatelé vyvinuli plán pro nový protokol pro hodnocení katétru plicní artérie (PAC) jako nástroje řízení u ARDS. Nová studie byla vyvolána doporučeními workshopu FDA/NIH pro klinické výsledky katetru plicních arterií, který byl svolán v srpnu 1997 v reakci na obavy lékařské komunity ohledně klinického přínosu a bezpečnosti PAC. Nový protokol ve studii Fluids and Catheters Treatment Trial (FACTT) je dvoufaktorový design srovnávající pacienty, kteří dostávají PAC nebo centrální žilní katétr (CVC) s jednou ze dvou strategií řízení tekutin (konzervativní versus liberální). Randomizovaná, multicentrická studie je navržena tak, aby zahrnovala 1 000 pacientů. Primárním koncovým bodem je mortalita po 60 dnech. Sekundární cílové parametry zahrnují dny bez ventilátoru a dny bez orgánového selhání. Další informace o této studii naleznete v NCT00281268.

Studie albuterol versus placebo u akutního poškození plic (ALTA): Studie fáze II/III bude testovat bezpečnost a účinnost aerosolizované terapie beta-2 adrenergními agonisty (albuterol sulfát) pro snížení mortality u pacientů s akutním poškozením plic. Ve fázi II bude bezpečnost albuterolu v dávce 5 mg porovnána s fyziologickým roztokem u přibližně 100 pacientů. Pokud pacienti překročí definované limity srdeční frekvence, dávka se sníží na 2,5 mg. V důsledku toho bude placebem kontrolovaná dvojitě zaslepená, randomizovaná studie fáze III na přibližně 1 000 pacientech porovnávat 60denní mortalitu a dny bez ventilátoru ke dni 28 mezi bezpečnou dávkou albuterolu stanovenou ve fázi II a placebem ve fyziologickém roztoku.

Bylo zahájeno nové úsilí ke zvýšení odběru vzorků a využití shromážděných materiálů pacientů ke zkoumání mechanismů patogeneze ARDS. Kromě zkoumání hypotéz souvisejících s cytokiny a zánětlivými mediátory se síť připravuje na sběr vzorků pro budoucí studie genetických determinant ARDS. Síť ARDSNet byla prodloužena do září 2012, aby pokračovala v klinických studiích.