Red Clínica del Síndrome de Dificultad Respiratoria Aguda (ARDSNet)

FONDO:

ARDS afecta a aproximadamente 150.000 personas en los Estados Unidos cada año. A pesar de 20 años de investigación sobre los mecanismos que causan este síndrome y numerosos avances en la tecnología de ventilación mecánica, la mortalidad sigue siendo superior al 50 por ciento. Muchos de los pacientes son jóvenes, ya la trágica pérdida de vidas humanas se le puede sumar el costo para la sociedad porque estos pacientes pasan un promedio de 2 semanas en unidades de cuidados intensivos y requieren múltiples procedimientos de alta tecnología. Debido a la naturaleza abrumadora de la lesión pulmonar una vez establecida, la prevención parecería ser la estrategia más eficaz para mejorar el pronóstico en esta afección.

La investigación básica ha identificado numerosas vías inflamatorias que están asociadas con el desarrollo de ARDS. Los agentes que bloquean estos mediadores prolongan la supervivencia en animales con lesión pulmonar y algunos de ellos se han probado en pacientes. Debido a la gran cantidad de mediadores putativos y la variedad de formas en que se puede bloquear su acción, la posibilidad de desarrollar nuevos fármacos es casi infinita. Esta es una perspectiva emocionante, ya que prevé el primer tratamiento farmacológico eficaz para el SDRA. Sin embargo, los estudios clínicos preliminares han mostrado resultados contradictorios, y existe una necesidad urgente de un mecanismo para probar de manera eficiente y efectiva nuevos medicamentos en el ARDS.

Los estudios de tratamiento en pacientes con ARDS son difíciles de realizar por tres razones. El cuadro clínico complicado hace que sea difícil acumular un gran número de pacientes comparables en cualquier centro. No hay acuerdo sobre la atención de apoyo óptima de estos pacientes en estado crítico. Muchos de los pacientes que cumplen los criterios del estudio no se inscribirán en los protocolos del estudio debido a la naturaleza aguda del proceso de la enfermedad. Por estas razones, los ensayos terapéuticos en ARDS requieren una cooperación multicéntrica.

El concepto de la iniciativa se discutió por primera vez en una reunión de la Fundación del Síndrome de Dificultad Respiratoria en Adultos y el personal de la División de Enfermedades Pulmonares. Los resultados de una reunión de trabajo sobre definiciones uniformes en ARDS celebrada en la reunión de 1992 de la American Thoracic Society reforzaron la recomendación de la comunidad para la participación del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre en la evaluación de medicamentos para ARDS. El concepto de la iniciativa fue aprobado por el Consejo Asesor Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre de septiembre de 1992. Las solicitudes de propuestas se publicaron en octubre de 1993.

NARRATIVA DE DISEÑO:

Se anticipa que durante el período de 12 años, se desarrollarán e implementarán varios ensayos clínicos multicéntricos. Se dedicó un período de Fase I de 12 meses a la planificación y desarrollo de la infraestructura y la estructura del comité y al desarrollo y priorización de protocolos. En la Fase IIa, el personal está capacitado en los procedimientos de adquisición de datos y se inscriben los pacientes. El desarrollo de protocolos adicionales puede comenzar para estudios posteriores. En la Fase IIb, después de que los últimos pacientes del primer estudio hayan completado sus mediciones de seguimiento, se revisarán los datos y se cerrará el estudio inicial. El desarrollo del protocolo continúa para ensayos posteriores. En la Fase III, se llevará a cabo el análisis final de los datos y la preparación de la publicación.

La inscripción de 1000 pacientes en el primer protocolo de ARDSNet, "Ketoconazole and Respiratory Management in Acute Lung Injury/Acute Respiratory Distress Syndrome" (KARMA) comenzó en la primavera de 1996. KARMA evaluó la eficacia de 6 ml/kg frente a 12 ml/kg de ventilación con presión positiva para reducir la mortalidad y la morbilidad en pacientes con lesión pulmonar aguda y ARDS. También evaluó la eficacia del ketoconazol, un inhibidor de la tromboxano sintetasa, para reducir la mortalidad y la morbilidad en pacientes con lesión pulmonar aguda y ARDS. El brazo de ketoconazol fue detenido por la Junta de Seguridad de Monitoreo de Datos (DSMB) en enero de 1997 después de la inscripción de 234 pacientes. El ketoconazol no mostró ningún beneficio en la supervivencia, la duración de la ventilación ni ninguna medida de la función pulmonar. El brazo del ventilador del protocolo continuó hasta el 10 de marzo de 1999 y comparó la eficacia de la ventilación con volumen tidal alto (12 ml/kg) y bajo (6 ml/kg) para reducir la mortalidad y la morbilidad en pacientes con lesión pulmonar aguda y ARDS. La parte del ensayo del ventilador se detuvo el 10 de marzo de 1999, por recomendación de la DSMB cuando los datos de los primeros 861 pacientes mostraron aproximadamente un 25 por ciento menos de muertes entre los pacientes que recibieron respiraciones pequeñas, en lugar de grandes, de aire del ventilador mecánico. .

Se seleccionó un nuevo fármaco, la lisofilina, para reemplazar al ketoconazol en el protocolo de ventilación de diseño factorial. El estudio de lisofilina (LARMA) comenzó en febrero de 1998. El estudio probó la eficacia de la lisofilina, un análogo de la pentoxifilina, que se ha demostrado que protege contra la lesión tisular mediada por oxidantes y suprime la producción de varios mediadores de citoquinas que amplifican el proceso inflamatorio. Los pacientes fueron aleatorizados al grupo de tratamiento de ventilación con volumen tidal alto o bajo y entre lisofilina y placebo. El objetivo del protocolo de lisofilina fue determinar si la administración de lisofilina poco tiempo después del inicio de la lesión pulmonar aguda o SDRA reduciría la morbilidad o la mortalidad. El estudio fue copatrocinado por Cell Therapeutics Incorporated. El DSMB detuvo el ensayo el 27 de mayo de 1999, después de que se obtuvieron los resultados de 221 pacientes. No hubo efecto sobre la mortalidad, el tiempo de ventilación o la insuficiencia orgánica.

El "Estudio de rescate tardío de esteroides (LaSRS): la eficacia de los corticosteroides como terapia de rescate para la fase tardía del síndrome de dificultad respiratoria aguda" (LaSRS se pronuncia "Lazarus") comparó el efecto de los corticosteroides con placebo en el tratamiento de la fase tardía ( más de 7 días) ARDS. El estudio determinó si la administración del corticosteroide, succinato sódico de metilprednisolona, ​​en SDRA grave que estaba estable o empeoraba después de 7 días, reduciría la mortalidad y la morbilidad. El punto final primario fue la mortalidad a los 60 días. Los criterios de valoración secundarios incluyeron días sin ventilador y días sin insuficiencia orgánica. LaSRS fue diseñado para incluir 400 pacientes y comenzó a reclutar en la primavera de 1997. En octubre de 1999, el DSMB redujo el número objetivo de reclutamiento a 200 pacientes porque los pacientes elegibles eran menos de los previstos.

En noviembre de 1999, la Red comenzó una nueva prueba como continuación de la prueba del ventilador que se denominó "Evaluación del volumen tidal bajo y presión espiratoria elevada para evitar lesiones pulmonares" (ALVEOLI). Este ensayo fue un ensayo multicéntrico prospectivo, aleatorizado y controlado que incluyó a 549 pacientes y comparó dos grupos de pacientes. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir ventilación mecánica con PEEP más baja o más alta, que se establecieron de acuerdo con diferentes tablas de combinaciones predeterminadas de PEEP y fracción de oxígeno inspirado. El punto final primario fue la mortalidad a los 60 días. Los criterios de valoración secundarios incluyeron días sin ventilador y días sin insuficiencia orgánica. El ensayo finalizó y los resultados se publicaron en la edición del 22 de julio de 2004 del New England Journal of Medicine. Los resultados sugieren que en pacientes con lesión pulmonar aguda y ARDS que reciben ventilación mecánica con un objetivo de volumen corriente de 6 ml por kilogramo de peso corporal previsto y un límite de presión de meseta al final de la inspiración de 30 centímetros de agua, los resultados clínicos son similares. si se utilizan niveles de PEEP más bajos o más altos.

Los investigadores de la red han desarrollado un plan para un nuevo protocolo para evaluar el catéter de la arteria pulmonar (PAC) como una herramienta de manejo en el SDRA. El nuevo estudio fue impulsado por las recomendaciones del taller de resultados clínicos del catéter de arteria pulmonar de la FDA/NIH convocado en agosto de 1997 en respuesta a las preocupaciones de la comunidad médica con respecto al beneficio clínico y la seguridad de los PAC. El nuevo protocolo en el ensayo de tratamiento de fluidos y catéteres (FACTT) es un diseño factorial de dos por dos que compara a los pacientes que reciben PAC o un catéter venoso central (CVC) con una de dos estrategias de manejo de fluidos (conservadora versus liberal). El ensayo multicéntrico aleatorizado está diseñado para incluir 1000 pacientes. El punto final primario es la mortalidad a los 60 días. Los criterios de valoración secundarios incluyen días sin ventilador y días sin insuficiencia orgánica. Consulte NCT00281268 para obtener más información sobre este estudio.

Estudio de albuterol versus placebo en lesión pulmonar aguda (ALTA): el estudio de fase II/III evaluará la seguridad y eficacia de la terapia con agonistas adrenérgicos beta-2 en aerosol (sulfato de albuterol) para reducir la mortalidad en pacientes con lesión pulmonar aguda. En la Fase II, la seguridad del albuterol en la dosis de 5 mg se comparará con la solución salina en aproximadamente 100 pacientes. La dosis se reducirá a 2,5 mg si los pacientes superan los límites de frecuencia cardíaca definidos. En consecuencia, un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de fase III en aproximadamente 1000 pacientes comparará la mortalidad a los 60 días y los días sin ventilador con el día 28 entre la dosis segura de albuterol establecida en la fase II y la solución salina de placebo.

Se han iniciado nuevos esfuerzos para aumentar la recolección de muestras y utilizar los materiales recolectados de los pacientes para investigar los mecanismos de la patogénesis del SDRA. Además de las investigaciones de hipótesis relacionadas con citocinas y mediadores inflamatorios, la Red se prepara para recolectar muestras para futuros estudios de determinantes genéticos del SDRA. ARDSNet se ha ampliado hasta septiembre de 2012 para continuar con los ensayos clínicos.