Klinisches Netzwerk für akutes Atemnotsyndrom (ARDSNet)

HINTERGRUND:

ARDS betrifft jedes Jahr ungefähr 150.000 Menschen in den Vereinigten Staaten. Trotz 20-jähriger Erforschung der Mechanismen, die dieses Syndrom verursachen, und zahlreicher Entwicklungen in der Technologie der mechanischen Beatmung ist die Sterblichkeit bei über 50 Prozent geblieben. Viele der Patienten sind jung, und zu dem tragischen Verlust an Menschenleben kommen die Kosten für die Gesellschaft hinzu, da diese Patienten durchschnittlich 2 Wochen auf Intensivstationen verbringen und mehrere High-Tech-Verfahren benötigen. Aufgrund der überwältigenden Natur der Lungenschädigung, sobald sie einmal festgestellt ist, scheint die Prävention die effektivste Strategie zur Verbesserung der Aussichten bei diesem Zustand zu sein.

Die Grundlagenforschung hat zahlreiche Entzündungswege identifiziert, die mit der Entstehung von ARDS in Zusammenhang stehen. Wirkstoffe, die diese Mediatoren blockieren, verlängern das Überleben von Tieren mit Lungenschädigung, und einige von ihnen wurden an Patienten getestet. Aufgrund der großen Anzahl mutmaßlicher Mediatoren und der Vielzahl von Möglichkeiten, wie ihre Wirkung blockiert werden kann, sind die Möglichkeiten für die Entwicklung neuer Arzneimittel nahezu unbegrenzt. Dies ist eine aufregende Aussicht, da sie die erste wirksame pharmakologische Behandlung für ARDS vorsieht. Vorläufige klinische Studien haben jedoch widersprüchliche Ergebnisse gezeigt, und es besteht ein dringender Bedarf an einem Mechanismus, um neue Medikamente bei ARDS effizient und effektiv zu testen.

Behandlungsstudien bei Patienten mit ARDS sind aus drei Gründen schwierig durchzuführen. Das komplizierte Krankheitsbild macht es schwierig, eine große Anzahl vergleichbarer Patienten in einem Zentrum zu kumulieren. Es besteht keine Einigung über die optimale unterstützende Versorgung dieser kritisch kranken Patienten. Viele der Patienten, die die Studienkriterien erfüllen, werden aufgrund der akuten Natur des Krankheitsprozesses nicht in die Studienprotokolle aufgenommen. Aus diesen Gründen erfordern Therapiestudien bei ARDS eine multizentrische Zusammenarbeit.

Das Konzept der Initiative wurde erstmals bei einem Treffen der Adult Respiratory Distress Syndrome Foundation und Mitarbeitern der Division of Lung Diseases diskutiert. Die Ergebnisse eines Arbeitstreffens zu einheitlichen Definitionen bei ARDS, das 1992 auf dem Treffen der American Thoracic Society abgehalten wurde, bekräftigten die Empfehlung der Gemeinschaft für die Teilnahme des National Heart, Lung, and Blood Institute an der Arzneimittelbewertung bei ARDS. Das Konzept für die Initiative wurde vom National Heart, Lung, and Blood Advisory Council im September 1992 genehmigt. Die Aufforderungen zur Einreichung von Vorschlägen wurden im Oktober 1993 veröffentlicht.

DESIGN-NARRATIVE:

Es wird erwartet, dass über den Zeitraum von 12 Jahren mehrere multizentrische klinische Studien entwickelt und durchgeführt werden. Eine 12-monatige Phase-I-Periode war der Planung und Entwicklung der Infrastruktur und der Komiteestruktur sowie der Protokollentwicklung und Priorisierung gewidmet. In Phase IIa werden Mitarbeiter in Datenerfassungsverfahren geschult und Patienten aufgenommen. Für nachfolgende Studien kann mit der Entwicklung zusätzlicher Protokolle begonnen werden. In Phase IIb, nachdem die letzten Patienten in der ersten Studie ihre Folgemessungen abgeschlossen haben, werden die Daten überprüft und die ursprüngliche Studie abgeschlossen. Die Protokollentwicklung wird für nachfolgende Studien fortgesetzt. In Phase III erfolgen die abschließende Datenanalyse und die Vorbereitung der Veröffentlichung.

Die Aufnahme von 1.000 Patienten in das erste ARDSNet-Protokoll „Ketoconazole and Respiratory Management in Acute Lung Injury/Acute Respiratory Distress Syndrome“ (KARMA) begann im Frühjahr 1996. KARMA bewertete die Wirksamkeit von 6 ml/kg versus 12 ml/kg positiver Druckbeatmung bei der Reduzierung von Mortalität und Morbidität bei Patienten mit akuter Lungenverletzung und ARDS. Es bewertete auch die Wirksamkeit von Ketoconazol, einem Thromboxan-Synthetase-Hemmer, bei der Reduzierung von Mortalität und Morbidität bei Patienten mit akuter Lungenschädigung und ARDS. Der Ketoconazol-Arm wurde vom Data Monitoring Safety Board (DSMB) im Januar 1997 nach Aufnahme von 234 Patienten eingestellt. Ketoconazol zeigte keinen Vorteil in Bezug auf das Überleben, die Beatmungsdauer oder irgendein Maß für die Lungenfunktion. Der Beatmungsarm des Protokolls dauerte bis zum 10. März 1999 und verglich die Wirksamkeit der Beatmung mit hohem (12 ml/kg) und niedrigem (6 ml/kg) Tidalvolumen bei der Reduzierung von Mortalität und Morbidität bei Patienten mit akuter Lungenverletzung und ARDS. Der Beatmungsteil der Studie wurde am 10. März 1999 auf Empfehlung des DSMB eingestellt, als die Daten der ersten 861 Patienten ungefähr 25 Prozent weniger Todesfälle bei Patienten zeigten, die kleine statt große Atemzüge von dem mechanischen Beatmungsgerät erhielten .

Ein neues Medikament, Lisofyllin, wurde ausgewählt, um Ketoconazol im Beatmungsprotokoll mit faktoriellem Design zu ersetzen. Die Lisofyllin-Studie (LARMA) begann im Februar 1998. Die Studie testete die Wirksamkeit von Lisofyllin, einem Analogon von Pentoxifyllin, das nachweislich vor durch Oxidantien vermittelten Gewebeschäden schützt und die Produktion einer Reihe von Zytokinmediatoren unterdrückt, die den Entzündungsprozess verstärken. Die Patienten wurden randomisiert entweder der Beatmungsgruppe mit hohem oder niedrigem Atemzugvolumen und zwischen Lisofyllin und Placebo zugeteilt. Das Ziel des Lisofyllin-Protokolls war es festzustellen, ob die Verabreichung von Lisofyllin früh nach dem Einsetzen einer akuten Lungenschädigung oder eines ARDS die Morbidität oder Mortalität verringern würde. Die Studie wurde von Cell Therapeutics Incorporated mitgesponsert. Die Studie wurde vom DSMB am 27. Mai 1999 abgebrochen, nachdem Ergebnisse von 221 Patienten erzielt worden waren. Es gab keine Auswirkung auf Mortalität, Beatmungszeit oder Organversagen.

Die „Late Steroid Rescue Study (LaSRS): The Efficacy of Corticosteroids as Rescue Therapy for the Late Phase of Acute Respiratory Distress Syndrome“ (LaSRS wird „Lazarus“ ausgesprochen) verglich die Wirkung von Kortikosteroiden mit Placebo bei der Behandlung der Spätphase ( länger als 7 Tage) ARDS. Die Studie ermittelte, ob die Verabreichung des Kortikosteroids Methylprednisolon-Natriumsuccinat bei schwerem ARDS, das nach 7 Tagen entweder stabil war oder sich verschlechterte, die Mortalität und Morbidität verringern würde. Der primäre Endpunkt war die Mortalität nach 60 Tagen. Sekundäre Endpunkte waren beatmungsfreie Tage und Tage ohne Organversagen. LaSRS war für 400 Patienten ausgelegt und begann im Frühjahr 1997 mit der Rekrutierung. Im Oktober 1999 reduzierte das DSMB die Zielzahl für die Rekrutierung auf 200 Patienten, da weniger als erwartete Patienten in Frage kamen.

Im November 1999 begann das Netzwerk mit einer neuen Studie als Folgestudie zu der Beatmungsstudie mit dem Namen "Beurteilung von niedrigem Tidalvolumen und erhöhtem endexpiratorischem Druck zur Vermeidung von Lungenschäden" (ALVEOLI). Diese Studie war eine prospektive, randomisierte, kontrollierte multizentrische Studie, die 549 Patienten einschloss und zwei Patientengruppen verglich. Die Patienten wurden randomisiert, um eine mechanische Beatmung mit entweder niedrigerem oder höherem PEEP zu erhalten, die gemäß verschiedenen Tabellen mit vorbestimmten Kombinationen von PEEP und Anteil des eingeatmeten Sauerstoffs eingestellt wurden. Der primäre Endpunkt war die Mortalität nach 60 Tagen. Sekundäre Endpunkte waren beatmungsfreie Tage und Tage ohne Organversagen. Die Studie ist beendet und die Ergebnisse wurden in der Ausgabe des New England Journal of Medicine vom 22. Juli 2004 veröffentlicht. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass bei Patienten mit akuter Lungenschädigung und ARDS, die eine mechanische Beatmung mit einem Tidalvolumenziel von 6 ml pro Kilogramm des vorhergesagten Körpergewichts und einer endinspiratorischen Plateaudruckgrenze von 30 cm Wassersäule erhalten, die klinischen Ergebnisse ähnlich sind ob niedrigere oder höhere PEEP-Werte verwendet werden.

Forscher des Netzwerks haben einen Plan für ein neues Protokoll entwickelt, um den Pulmonalarterienkatheter (PAC) als Managementinstrument bei ARDS zu bewerten. Die neue Studie wurde durch Empfehlungen des FDA/NIH-Workshops Pulmonary Artery Catheter Clinical Outcomes veranlasst, der im August 1997 als Reaktion auf Bedenken in der medizinischen Gemeinschaft bezüglich des klinischen Nutzens und der Sicherheit von PACs einberufen wurde. Das neue Protokoll in der Fluids and Catheters Treatment Trial (FACTT) ist ein zwei-mal-zwei-faktorielles Design, bei dem die Patienten, die eine PAC oder einen zentralen Venenkatheter (CVC) erhalten, mit einer von zwei Flüssigkeitsmanagementstrategien (konservativ versus liberal) verglichen werden. Die randomisierte, multizentrische Studie soll 1.000 Patienten umfassen. Der primäre Endpunkt ist die Mortalität nach 60 Tagen. Sekundäre Endpunkte umfassen beatmungsfreie Tage und Tage ohne Organversagen. Weitere Informationen zu dieser Studie finden Sie unter NCT00281268.

Albuterol versus Placebo in der Studie zu akuter Lungenverletzung (ALTA): Die Phase-II/III-Studie wird die Sicherheit und Wirksamkeit einer aerosolisierten Beta-2-adrenergen Agonistentherapie (Albuterolsulfat) zur Verringerung der Sterblichkeit bei Patienten mit akuter Lungenverletzung testen. In Phase II wird die Sicherheit von Albuterol in der 5-mg-Dosis bei etwa 100 Patienten mit Kochsalzlösung verglichen. Die Dosis wird auf 2,5 mg reduziert, wenn Patienten definierte Herzfrequenzgrenzen überschreiten. Folglich wird eine Placebo-kontrollierte, doppelblinde, randomisierte Phase-III-Studie mit etwa 1.000 Patienten die 60-Tage-Mortalität und die beatmungsfreien Tage bis zum 28. Tag zwischen der in Phase II etablierten sicheren Albuterol-Dosis und Placebo-Kochsalzlösung vergleichen.

Es wurden neue Anstrengungen unternommen, um die Probennahme zu erhöhen und gesammeltes Patientenmaterial zu nutzen, um die Mechanismen der ARDS-Pathogenese zu untersuchen. Neben der Untersuchung von Hypothesen im Zusammenhang mit Zytokinen und Entzündungsmediatoren bereitet sich das Netzwerk darauf vor, Proben für zukünftige Studien zu genetischen Determinanten von ARDS zu sammeln. Das ARDSNet wurde bis September 2012 verlängert, um klinische Studien fortzusetzen.