Rete clinica per la sindrome da distress respiratorio acuto (ARDSNet)

SFONDO:

ARDS colpisce circa 150.000 persone negli Stati Uniti ogni anno. Nonostante 20 anni di ricerca sui meccanismi che causano questa sindrome e numerosi sviluppi nella tecnologia della ventilazione meccanica, la mortalità è rimasta superiore al 50%. Molti dei pazienti sono giovani e alla tragica perdita di vite umane si può aggiungere il costo per la società perché questi pazienti trascorrono in media 2 settimane in unità di terapia intensiva e richiedono molteplici procedure ad alta tecnologia. A causa della natura travolgente della lesione polmonare una volta stabilita, la prevenzione sembrerebbe essere la strategia più efficace per migliorare le prospettive in questa condizione.

La ricerca di base ha identificato numerosi percorsi infiammatori associati allo sviluppo di ARDS. Gli agenti che bloccano questi mediatori prolungano la sopravvivenza negli animali con danno polmonare e alcuni di essi sono stati testati su pazienti. A causa dell'elevato numero di presunti mediatori e della varietà di modi in cui la loro azione può essere bloccata, la possibilità di sviluppo di nuovi farmaci è pressoché infinita. Questa è una prospettiva entusiasmante, poiché prevede il primo trattamento farmacologico efficace per l'ARDS. Tuttavia, studi clinici preliminari hanno mostrato risultati contrastanti e vi è un urgente bisogno di un meccanismo per testare in modo efficiente ed efficace nuovi farmaci nell'ARDS.

Gli studi terapeutici nei pazienti con ARDS sono difficili da eseguire per tre ragioni. Il complicato quadro clinico rende difficile accumulare un gran numero di pazienti comparabili in un solo centro. Non c'è accordo sulla terapia di supporto ottimale di questi pazienti in condizioni critiche. Molti dei pazienti che soddisfano i criteri dello studio non saranno arruolati nei protocolli dello studio a causa della natura acuta del processo patologico. Per questi motivi, gli studi terapeutici nell'ARDS richiedono una cooperazione multicentrica.

Il concetto dell'iniziativa è stato discusso per la prima volta in una riunione della Adult Respiratory Distress Syndrome Foundation e del personale della Division of Lung Diseases. I risultati di una riunione di lavoro sulle definizioni uniformi nell'ARDS tenutasi al meeting del 1992 dell'American Thoracic Society hanno rafforzato la raccomandazione della comunità per la partecipazione del National Heart, Lung, and Blood Institute alla valutazione dei farmaci nell'ARDS. Il concetto dell'iniziativa è stato approvato nel settembre 1992 dal National Heart, Lung, and Blood Advisory Council. Le richieste di proposte sono state rilasciate nell'ottobre 1993.

PROGETTAZIONE NARRATIVA:

Si prevede che nel periodo di 12 anni saranno sviluppati e implementati diversi studi clinici multicentrici. Un periodo di Fase I di 12 mesi è stato dedicato alla pianificazione e allo sviluppo dell'infrastruttura e della struttura del comitato e allo sviluppo del protocollo e all'assegnazione delle priorità. Nella Fase IIa, il personale viene addestrato alle procedure di acquisizione dei dati e i pazienti vengono arruolati. Lo sviluppo di protocolli aggiuntivi può iniziare per studi successivi. Nella fase IIb, dopo che gli ultimi pazienti del primo studio avranno completato le misurazioni di follow-up, i dati verranno rivisti e lo studio iniziale verrà chiuso. Lo sviluppo del protocollo continua per le prove successive. Nella Fase III, avverrà l'analisi finale dei dati e la preparazione della pubblicazione.

L'arruolamento di 1.000 pazienti nel primo protocollo ARDSNet, "Ketoconazole and Respiratory Management in Acute Lung Injury/Acute Respiratory Distress Syndrome" (KARMA) è iniziato nella primavera del 1996. Il KARMA ha valutato l'efficacia della ventilazione a pressione positiva di 6 ml/kg rispetto a 12 ml/kg nel ridurre la mortalità e la morbilità nei pazienti con danno polmonare acuto e ARDS. Ha inoltre valutato l'efficacia del ketoconazolo, un inibitore della sintetasi del trombossano, nel ridurre la mortalità e la morbilità nei pazienti con danno polmonare acuto e ARDS. Il braccio ketoconazolo è stato interrotto dal Data Monitoring Safety Board (DSMB) nel gennaio 1997 dopo l'arruolamento di 234 pazienti. Il ketoconazolo non ha mostrato alcun beneficio in termini di sopravvivenza, durata della ventilazione o qualsiasi misura della funzionalità polmonare. Il braccio di ventilazione del protocollo è continuato fino al 10 marzo 1999 e ha confrontato l'efficacia della ventilazione a volume corrente alto (12 ml/kg) e basso (6 ml/kg) nel ridurre la mortalità e la morbilità nei pazienti con danno polmonare acuto e ARDS. La parte dello studio relativa al ventilatore è stata interrotta il 10 marzo 1999, su raccomandazione del DSMB, quando i dati dei primi 861 pazienti hanno mostrato circa il 25% in meno di decessi tra i pazienti che ricevevano piccoli, piuttosto che ampi, respiri d'aria dal ventilatore meccanico. .

Un nuovo farmaco, la lisofillina, è stato selezionato per sostituire il ketoconazolo nel protocollo di ventilazione con disegno fattoriale. Lo studio sulla lisofillina (LARMA) è iniziato nel febbraio 1998. Lo studio ha testato l'efficacia della lisofillina, un analogo della pentossifillina, che ha dimostrato di proteggere dal danno tissutale mediato dagli ossidanti e di sopprimere la produzione di una serie di mediatori di citochine che amplificano il processo infiammatorio. I pazienti sono stati randomizzati al gruppo di trattamento con ventilazione a volume corrente alto o basso e tra lisofillina e placebo. Lo scopo del protocollo della lisofillina era determinare se la somministrazione di lisofillina subito dopo l'insorgenza di danno polmonare acuto o ARDS avrebbe ridotto la morbilità o la mortalità. Lo studio è stato co-sponsorizzato da Cell Therapeutics Incorporated. Lo studio è stato interrotto dal DSMB il 27 maggio 1999, dopo che sono stati ottenuti risultati su 221 pazienti. Non è stato osservato alcun effetto sulla mortalità, sul tempo di ventilazione o sull'insufficienza d'organo.

Il "Late Steroid Rescue Study (LaSRS): The Efficacy of Corticosteroids as Rescue Therapy for the Late Phase of Acute Respiratory Distress Syndrome" (LaSRS si pronuncia "Lazarus") ha confrontato l'effetto dei corticosteroidi con il placebo nella gestione della fase tardiva ( superiore a 7 giorni) ARDS. Lo studio ha determinato se la somministrazione del corticosteroide, metilprednisolone sodio succinato, nell'ARDS grave che era stabile o in peggioramento dopo 7 giorni, avrebbe ridotto la mortalità e la morbilità. L'endpoint primario era la mortalità a 60 giorni. Gli endpoint secondari includevano giorni senza ventilazione e giorni senza insufficienza d'organo. LaSRS è stato progettato per includere 400 pazienti e ha iniziato il reclutamento nella primavera del 1997. Nell'ottobre 1999, il DSMB ha ridotto il numero target di reclutamento a 200 pazienti perché i pazienti eleggibili erano meno del previsto.

Nel novembre 1999, la Rete ha avviato un nuovo studio in seguito allo studio sul ventilatore che è stato denominato "Valutazione del basso volume corrente e dell'elevata pressione di fine espirazione per evitare lesioni polmonari" (ALVEOLI). Questo studio era uno studio multicentrico prospettico, randomizzato e controllato che includeva 549 pazienti e confrontava due gruppi di pazienti. I pazienti sono stati randomizzati a ricevere ventilazione meccanica con PEEP inferiore o superiore, che sono stati impostati secondo diverse tabelle di combinazioni predeterminate di PEEP e frazione di ossigeno inspirato. L'endpoint primario era la mortalità a 60 giorni. Gli endpoint secondari includevano giorni senza ventilazione e giorni senza insufficienza d'organo. Il processo è terminato ei risultati sono stati pubblicati nel numero del 22 luglio 2004 del New England Journal of Medicine. I risultati suggeriscono che nei pazienti con danno polmonare acuto e ARDS che ricevono ventilazione meccanica con un obiettivo di volume corrente di 6 ml per chilogrammo di peso corporeo previsto e un limite di pressione di plateau di fine inspirazione di 30 centimetri di acqua, gli esiti clinici sono simili se vengono utilizzati livelli di PEEP inferiori o superiori.

I ricercatori della rete hanno sviluppato un piano per un nuovo protocollo per valutare il catetere dell'arteria polmonare (PAC) come strumento di gestione nell'ARDS. Il nuovo studio è stato suggerito dalle raccomandazioni del workshop sugli esiti clinici del catetere arterioso polmonare della FDA/NIH convocato nell'agosto 1997 in risposta alle preoccupazioni della comunità medica in merito al beneficio clinico e alla sicurezza dei PAC. Il nuovo protocollo nel Fluids and Catheters Treatment Trial (FACTT) è un disegno fattoriale due a due che confronta i pazienti che ricevono PAC o un catetere venoso centrale (CVC) con una delle due strategie di gestione dei fluidi (conservativa contro liberale). Lo studio multicentrico randomizzato è progettato per includere 1.000 pazienti. L'endpoint primario è la mortalità a 60 giorni. Gli endpoint secondari includono giorni senza ventilazione e giorni senza insufficienza d'organo. Vedere NCT00281268 per ulteriori informazioni su questo studio.

Studio Albuterol versus Placebo in Acute Lung Injury (ALTA): lo studio di Fase II/III testerà la sicurezza e l'efficacia della terapia con agonisti adrenergici beta-2 aerosol (albuterol solfato) per ridurre la mortalità nei pazienti con danno polmonare acuto. Nella fase II, la sicurezza dell'albuterolo alla dose di 5 mg sarà confrontata con la soluzione salina in circa 100 pazienti. La dose sarà ridotta a 2,5 mg se i pazienti superano i limiti di frequenza cardiaca definiti. Di conseguenza, uno studio randomizzato in doppio cieco, controllato con placebo di fase III su circa 1.000 pazienti confronterà la mortalità a 60 giorni e i giorni senza ventilazione al giorno 28 tra la dose sicura di salbutamolo stabilita nella fase II e la soluzione salina placebo.

Sono stati avviati nuovi sforzi per aumentare la raccolta dei campioni e utilizzare i materiali dei pazienti raccolti per studiare i meccanismi della patogenesi dell'ARDS. Oltre alle indagini su ipotesi relative a citochine e mediatori infiammatori, il Network si sta preparando a raccogliere campioni per futuri studi sui determinanti genetici dell'ARDS. L'ARDSNet è stato esteso fino a settembre 2012, per continuare le sperimentazioni cliniche.