Acute Respiratory Distress Syndrome Clinical Network (ARDSNet)

BAKGRUNN:

ARDS påvirker omtrent 150 000 mennesker i USA hvert år. Til tross for 20 års forskning på mekanismene som forårsaker dette syndromet og en rekke utviklinger innen teknologien for mekanisk ventilasjon, har dødeligheten holdt seg større enn 50 prosent. Mange av pasientene er unge, og til det tragiske tapet av menneskeliv kan det legges kostnadene for samfunnet fordi disse pasientene i gjennomsnitt tilbringer 2 uker på intensivavdelinger og krever flere høyteknologiske prosedyrer. På grunn av den overveldende naturen til lungeskaden når den først er etablert, ser forebygging ut til å være den mest effektive strategien for å forbedre utsiktene i denne tilstanden.

Grunnforskning har identifisert en rekke inflammatoriske veier som er assosiert med utviklingen av ARDS. Midler som blokkerer disse mediatorene forlenger overlevelsen hos dyr med lungeskade, og noen få av dem har blitt testet på pasienter. På grunn av det store antallet antatte meklere og mangfoldet av måter deres handling kan blokkeres på, er muligheten for utvikling av nye medikamenter nesten uendelig. Dette er et spennende prospekt, siden det ser for seg den første effektive farmakologiske behandlingen for ARDS. Foreløpige kliniske studier har imidlertid vist motstridende resultater, og det er et presserende behov for en mekanisme for å effektivt teste nye medikamenter i ARDS.

Behandlingsstudier hos pasienter med ARDS er vanskelige å utføre av tre grunner. Det kompliserte kliniske bildet gjør det vanskelig å samle et stort antall sammenlignbare pasienter i et senter. Det er ingen enighet om optimal støttebehandling av disse kritisk syke pasientene. Mange av pasientene som oppfyller studiekriteriene vil ikke bli registrert i studieprotokollene på grunn av sykdomsprosessens akutte natur. Av disse grunner krever terapeutiske studier i ARDS multisentersamarbeid.

Konseptet for initiativet ble først diskutert på et møte mellom Adult Respiratory Distress Syndrome Foundation og ansatte ved avdelingen for lungesykdommer. Resultatene av et arbeidsmøte om enhetlige definisjoner i ARDS holdt på møtet i American Thoracic Society i 1992, forsterket anbefalingen fra fellesskapet om National Heart, Lung, and Blood Institute deltakelse i medikamentevaluering i ARDS. Konseptet for initiativet ble godkjent av National Heart, Lung and Blood Advisory Council i september 1992. Forespørslene om forslag ble utgitt i oktober 1993.

DESIGN NARRATIV:

Det forventes at flere multisenter kliniske studier i løpet av 12-årsperioden vil bli utviklet og implementert. En 12-måneders fase I-periode ble viet til planlegging og utvikling av infrastrukturen og komitéstrukturen og til protokollutvikling og prioritering. I fase IIa blir personalet opplært i datainnsamlingsprosedyrer og pasienter blir registrert. Ytterligere protokollutvikling kan begynne for påfølgende studier. I fase IIb, etter at de siste pasientene i den første studien har fullført sine oppfølgingsmålinger, vil data gjennomgås og den innledende studien stenges. Protokollutviklingen fortsetter for påfølgende forsøk. I fase III vil endelig dataanalyse og publiseringsforberedelse finne sted.

Registrering av 1000 pasienter til den første ARDSNet-protokollen, "Ketoconazole and Respiratory Management in Acute Lung Injury/Acute Respiratory Distress Syndrome" (KARMA) begynte våren 1996. KARMA vurderte effekten av 6 ml/kg versus 12 ml/kg positivt trykkventilasjon for å redusere dødelighet og sykelighet hos pasienter med akutt lungeskade og ARDS. Den vurderte også effekten av ketokonazol, en tromboksansyntetasehemmer, for å redusere dødelighet og sykelighet hos pasienter med akutt lungeskade og ARDS. Ketokonazol-armen ble stoppet av Data Monitoring Safety Board (DSMB) i januar 1997 etter innrulleringen av 234 pasienter. Ketokonazol viste ingen fordel med hensyn til overlevelse, varighet av ventilasjon eller noe mål på lungefunksjon. Ventilatorarmen til protokollen fortsatte til 10. mars 1999, og sammenlignet effekten av høy (12 ml/kg) og lav (6 ml/kg) tidalvolumventilasjon for å redusere dødelighet og sykelighet hos pasienter med akutt lungeskade og ARDS. Ventilatordelen av forsøket ble stoppet 10. mars 1999, etter anbefaling fra DSMB da dataene fra de første 861 pasientene viste omtrent 25 prosent færre dødsfall blant pasienter som fikk små, i stedet for store, luftpust fra den mekaniske ventilatoren .

Et nytt medikament, lisofylline, ble valgt for å erstatte ketokonazol i ventilasjonsprotokollen for faktoriell design. Lisofylline-studien (LARMA) startet i februar 1998. Studien testet effekten av lisofylline, en analog av pentoksifyllin, som har vist seg å beskytte mot vevsskade mediert av oksidanter og å undertrykke produksjonen av en rekke cytokinmediatorer som forsterker den inflammatoriske prosessen. Pasientene ble randomisert til enten høyt eller lavt tidalvolum ventilasjonsbehandlingsgruppen og mellom lisofyllin og placebo. Målet med lisofyllinprotokollen var å avgjøre om administrering av lisofyllin tidlig etter utbruddet av akutt lungeskade eller ARDS ville redusere sykelighet eller dødelighet. Studien ble sponset av Cell Therapeutics Incorporated. Forsøket ble stoppet av DSMB 27. mai 1999, etter at resultater ble oppnådd på 221 pasienter. Det var ingen effekt på dødelighet, tid på ventilasjon eller organsvikt.

"Late Steroid Rescue Study (LaSRS): The Efficacy of Corticosteroids as Rescue Therapy for the Late Phase of Acute Respiratory Distress Syndrome" (LaSRS uttales som "Lazarus") sammenlignet effekten av kortikosteroider med placebo i behandlingen av senfase ( mer enn 7 dager) ARDS. Studien bestemte om administrering av kortikosteroidet, metylprednisolonnatriumsuksinat, ved alvorlig ARDS som enten var stabil eller forverret etter 7 dager, ville redusere dødelighet og sykelighet. Det primære endepunktet var dødelighet ved 60 dager. Sekundære endepunkter inkluderte respiratorfrie dager og organsviktfrie dager. LaSRS ble designet for å inkludere 400 pasienter og begynte å rekruttere våren 1997. I oktober 1999 reduserte DSMB rekrutteringsmåltallet til 200 pasienter fordi de kvalifiserte pasientene var færre enn forventet.

I november 1999 startet nettverket et nytt forsøk som en oppfølging av respiratorforsøket som har fått navnet "Assessment of Low Tidal Volume and Elevated End-Expiratory Pressure to Obviate Lung Injury" (ALVEOLI). Denne studien var en prospektiv, randomisert, kontrollert multisenterstudie som inkluderte 549 pasienter og sammenlignet to grupper av pasienter. Pasientene ble randomisert til å motta mekanisk ventilasjon med enten lavere eller høyere PEEP, som ble satt i henhold til forskjellige tabeller over forhåndsbestemte kombinasjoner av PEEP og fraksjon av inspirert oksygen. Det primære endepunktet var dødelighet ved 60 dager. Sekundære endepunkter inkluderte respiratorfrie dager og organsviktfrie dager. Forsøket er avsluttet og resultatene ble publisert i 22. juli 2004, utgaven av New England Journal of Medicine. Resultatene tyder på at hos pasienter med akutt lungeskade og ARDS som mottar mekanisk ventilasjon med et tidevannsvolummål på 6 ml per kilo predikert kroppsvekt og en sluttinspiratorisk platåtrykkgrense på 30 centimeter vann, er kliniske utfall like om lavere eller høyere PEEP-nivåer brukes.

Nettverksetterforskere har utviklet en plan for en ny protokoll for å vurdere lungearteriekateteret (PAC) som et styringsverktøy i ARDS. Den nye studien ble foranlediget av anbefalinger fra FDA/NIH pulmonalarteriekateter-verkstedet for kliniske resultater som ble samlet i august 1997 som svar på bekymringer i det medisinske miljøet angående den kliniske fordelen og sikkerheten til PAC. Den nye protokollen i Fluids and Catheters Treatment Trial (FACTT) er en to-til-to-faktoriell design som sammenligner pasientene som mottar PAC eller et sentralt venekateter (CVC) med en av to væskebehandlingsstrategier (konservativ versus liberal). Den randomiserte multisenterstudien er designet for å inkludere 1000 pasienter. Det primære endepunktet er dødelighet ved 60 dager. Sekundære endepunkter inkluderer respiratorfrie dager og organsviktfrie dager. Se NCT00281268 for mer informasjon om denne studien.

Albuterol versus placebo ved akutt lungeskade (ALTA)-studie: Fase II/III-studien vil teste sikkerheten og effekten av aerosolisert beta-2 adrenerg agonistbehandling (albuterolsulfat) for å redusere dødeligheten hos pasienter med akutt lungeskade. I fase II vil sikkerheten til albuterol ved en dose på 5 mg sammenlignes med saltvann hos ca. 100 pasienter. Dosen vil reduseres til 2,5 mg dersom pasienter overskrider definerte hjertefrekvensgrenser. Følgelig vil en fase III placebokontrollert dobbeltblindet, randomisert studie på omtrent 1000 pasienter sammenligne 60-dagers dødelighet og respiratorfrie dager med dag 28 mellom den sikre albuteroldosen etablert i fase II og placebo saltvann.

Ny innsats er satt i gang for å øke prøveinnsamlingen og bruke innsamlet pasientmateriale for å undersøke mekanismer for ARDS-patogenese. I tillegg til undersøkelser av hypoteser knyttet til cytokiner og inflammatoriske mediatorer, forbereder nettverket seg på å samle inn prøver for fremtidige studier av genetiske determinanter for ARDS. ARDSNet er utvidet til september 2012 for å fortsette kliniske studier.