Rokotehoito kasvainspesifisillä mutatoiduilla VHL-peptideillä aikuisilla syöpäpotilailla, joilla on munuaissolusyöpä
Noin 27 000 uutta munuaissolusyöpätapausta (RCC) diagnosoidaan joka vuosi Yhdysvalloissa. Näistä tapauksista 11 000 kuolee tautiin. Yli puolella potilaista on pitkälle edennyt tai metastaattinen sairaus, johon kemoterapialla on hyvin rajallinen merkitys. Siksi on kehitettävä toinen terapeuttinen lähestymistapa. Ihmisten syöpiin liittyy yleensä mutaatioita hallitsevissa ja resessiivisissä onkogeenissa. Nämä geenit tuottavat mutatoituneita proteiineja, jotka ovat ainutlaatuisia syöpäsoluille. Von Hipple-Lindau (VHL) -geeni, joka liittyy VHL-sairauden kehittymiseen, on äskettäin kartoitettu ja kloonattu, ja sen on todettu mutatoituvan 57 %:ssa satunnaisista munuaissolukarsinoomista.
Hiirillä saadut tiedot ovat osoittaneet pääasiallisen histokompatibiliteettikompleksin (MHC) rajoitetun sytotoksisen T-lymfosyytin (CTL) syntymisen, jotka pystyvät havaitsemaan mutatoiduista onkogeeneistä peräisin olevan endogeenisen sytoplasmisen peptidin. Lisäksi olemme äskettäin osoittaneet suorittamalla erilaisia vaiheen I kliinisiä tutkimuksia, joissa rokotamme syöpäpotilaita mutatoiduilla Ras- tai p53-peptideillä, jotka vastaavat poikkeavuuspotilaita kasvaimissaan, että joillakin potilailla voimme tuottaa immunologisia vasteita, joita sukupolvi edustaa. lymfosyyttien (CD4+ ja/tai CD8+). Tässä tutkimuksessa haluamme laajentaa havaintojamme testaamaan, voidaanko VHL-tuumorisuppressoriproteiini kohdistaa immunologisesti rokotuksella. Olemme tunnistaneet spesifisiä epitooppeja pitkin VHL-proteiinin aminohapposekvenssiä, jotka edustavat tunnettuja spesifisiä ihmisen leukosyyttiantigeenin (HLA) luokan I sitoutumismotiiveja. Nämä aminohappovenykset VHL-proteiinissa vastaavat pistemutaatiopisteiden aluetta. Siksi ehdotamme, että potilaita, joilla on satunnainen RCC ja jotka kantavat VHL-mutaatioita kasvaimissaan, hoidetaan vastaavalla mutantti-VHL-peptidirokotuksella. Tämä rokotus tehdään joko käyttämällä pulssiautologisia perifeerisiä mononukleaarisia soluja peptidien kanssa tai peptidejä, jotka annetaan ihonalaisesti yksinään tai yhdistelmänä sytokiinien kanssa.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Yksityiskohtainen kuvaus
Noin 27 000 uutta munuaissolusyöpätapausta (RCC) diagnosoidaan joka vuosi Yhdysvalloissa. Näistä tapauksista 11 000 kuolee tautiin. Yli puolella potilaista on pitkälle edennyt tai metastaattinen sairaus, johon kemoterapialla on hyvin rajallinen merkitys. Siksi on kehitettävä toinen terapeuttinen lähestymistapa. Ihmisten syöpiin liittyy yleensä mutaatioita hallitsevissa ja resessiivisissä onkogeenissa. Nämä geenit tuottavat mutatoituneita proteiineja, jotka ovat ainutlaatuisia syöpäsoluille. Von Hipple-Lindau -geeni, joka liittyy VHL-taudin kehittymiseen, on äskettäin kartoitettu ja kloonattu; sen on todettu mutatoituvan 57 %:ssa satunnaisista munuaissolukarsinoomista.
Hiirillä saadut tiedot ovat osoittaneet MHC-rajoittuneiden CTL-solujen muodostumisen, jotka pystyvät havaitsemaan mutatoiduista onkogeeneistä peräisin olevan endogeenisen sytoplasmisen peptidin. Lisäksi olemme äskettäin osoittaneet suorittamalla erilaisia vaiheen I kliinisiä tutkimuksia, joissa rokotamme syöpäpotilaita mutatoiduilla Ras- tai p53-peptideillä, jotka vastaavat poikkeavuuspotilaita kasvaimissaan, että joillakin potilailla voimme tuottaa immunologisia vasteita, joita sukupolvi edustaa. lymfosyyttien (CD4+ ja/tai CD8+). Tässä tutkimuksessa haluamme laajentaa havaintojamme testaamaan, voidaanko VHL-tuumorisuppressoriproteiini kohdistaa immunologisesti rokotuksella. Olemme tunnistaneet spesifisiä epitooppeja pitkin VHL-proteiinin aminohapposekvenssiä, jotka edustavat tunnettuja spesifisiä HLA-luokan I sitoutumismotiiveja. Nämä aminohappovenykset VHL-proteiinissa vastaavat pistemutaatiopisteiden aluetta. Siksi tämä protokolla hoitaa potilaita, joilla on satunnainen RCC ja jotka kantavat VHL-mutaatioita kasvaimissaan vastaavalla mutantti-VHL-peptidirokotuksella.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Yhdysvallat, 20892
- National Cancer Institute, National Institutes of Health
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
- Potilaiden tulee olla vähintään 18-vuotiaita.
- Munuaissolukarsinooman histologinen diagnoosi.
- Kasvainkudoksen saatavuus Von Hippel-Lindau (VHL) -mutaation (parafiiniblokki tai tuore kudos) määrittämiseen.
- Potilaalla on oltava VHL-mutaatio kasvaimessaan.
- Potilailla on oltava metastaattinen sairaus, johon ei ole saatavilla muita kemoterapia- tai sädehoitovaihtoehtoja, joiden tiedetään lisäävän eloonjäämistä.
- Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila on 0–1.
- Odotettu eloonjääminen yli 3 kuukautta.
- Vaikka mitattavissa oleva sairaus on parempi, se ei ole välttämätön.
- Potilas ei ole saanut kemoterapiaa, sädehoitoa, immunoterapiaa tai steroideja vähintään 4 viikkoon ennen rokotuksen aloittamista, ja hänen on oltava toipunut kaikista aikaisemman hoidon akuuteista toksisista vaikutuksista.
- Potilaiden tulee ymmärtää ja allekirjoittaa tietoinen suostumusasiakirja, jossa selitetään hänen sairautensa kasvainluonne, noudatettavat toimenpiteet, hoidon kokeellinen luonne, vaihtoehtoiset hoidot sekä mahdolliset riskit ja toksisuus.
Poissulkemiskriteerit:
- Mikä tahansa ehto, joka ei täytä osallistumiskriteerejä.
- Mikä tahansa seuraavista: Valkosolut (WBC) alle 2000/mm(3); Verihiutaleet alle 100 K/mm
- (3); kreatiniini yli 2,0 mg/dl; Seerumin bilirubiini yli 2,0 mg/dl, seerumin glutamic oxaloacetic transaminase (SGOT) tai seerumin glutamic pyruvic transaminase (SGPT) yli 4x normaali.
- Ihmisen immuunikatovirus (HIV) tai aktiivinen B- tai C-hepatiitti (ts. havaittavissa olevat hepatiitti B -pinnan (HBS) antigeeni- tai heterokonjugaattivasta-aineet (HC).
- Raskaana olevat naiset tai imettävät äidit eivät ole tukikelpoisia. Naisilla, joilla on lisääntymiskyky, on oltava negatiivinen virtsaraskaustesti. Lisääntymiskykyisten naisten on käytettävä asianmukaista ehkäisyä.
- Potilaat, joilla on aktiivinen iskeeminen sydänsairaus (esim. Luokka III tai IV sydänsairaus) - New York Heart Association), äskettäinen sydäninfarkti (viimeisten 6 kuukauden aikana), sydämen vajaatoiminta, kammiorytmihäiriöt tai muut hoitoa vaativat rytmihäiriöt tai mikä tahansa muu sairaus, jonka pääasiallinen tutkijat näkevät olevan sopimattomia tällaiseen terapiaan.
- Keskushermoston (CNS) metastaasien historia.
- Potilaat, joilla on ollut autoimmuunisairaus esim. (autoimmuunineutropenia, trombosytopenia tai hemolyyttinen anemia; systeeminen lupus erythematosus, Sjogrenin oireyhtymä tai skleroderma; myasthenia grave; hyvän laidun oireyhtymä; Addisonin tauti, Hashimoton kilpirauhastulehdus, nivelreuma, multippeliskleroosi tai aktiivinen Gravesin tauti).
- Jos päätutkijan tai apulaistutkijan mielestä ei ole potilaan lääketieteellisen edun mukaista osallistua tähän tutkimukseen, potilas ei kelpaa.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Ryhmän A-VHL-peptidi ja ISA-51-adjuvantti
Potilaat rokotetaan 1000 mikrogrammalla mutantti Von Hipple-Lindau (VHL) -peptidiä, joka annetaan ihonalaisesti yhdessä ISA-51-adjuvantin kanssa (Montanidi ISA-51-adjuvantti, epätäydellinen Freundin adjuvantti) ja ruiskutetaan neljän viikon välein ihonalaisesti.
|
0,7 ml ISA-51:tä (Montanidi ISA-51-adjuvantti, epätäydellinen Freundin adjuvantti) sekoitetaan pelkän peptidin kanssa ja injektoidaan ihonalaisesti joka neljäs viikko yhteensä neljän rokotuksen ajan.
Muut nimet:
1000 mikrogrammaa ihonalaisesti neljän viikon välein yhteensä neljän rokotuksen ajan.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Immuunivasteen saaneiden osallistujien prosenttiosuus
Aikaikkuna: 30 kuukautta
|
Immunologinen vaste arvioitiin in vitro T-solusytokiinin tuotantoentsyymikytketyllä immunosorbenttipisteellä (ELISPOT).
Jokaiselta potilaalta rokotuksen jälkeisiä perifeerisen veren mononukleaarisia soluja (PBMC) verrattiin lähtötasoon ennen rokotusta.
Positiivinen ELISPOT-tulos määriteltiin rokotuksen jälkeisen näytteen koepisteiden kokonaismääräksi, joka oli yli kaksi kertaa suurempi kuin rokotusta edeltävän näytteen kokonaispistemäärä.
|
30 kuukautta
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Haitallisia tapahtumia aiheuttavien osallistujien määrä.
Aikaikkuna: 88 kuukautta
|
Tässä on haitallisia tapahtumia saaneiden osallistujien kokonaismäärä.
Katso yksityiskohtainen luettelo haittatapahtumista haittatapahtumamoduulista.
|
88 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Tutkijat
- Päätutkija: Samir N Khleif, M.D., National Cancer Institute, National Institutes of Health
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Stahl M, Wilke HJ, Seeber S, Schmoll HJ. Cytokines and cytotoxic agents in renal cell carcinoma: a review. Semin Oncol. 1992 Apr;19(2 Suppl 4):70-9. No abstract available.
- Stadler WM, Vogelzang NJ. Low-dose interleukin-2 in the treatment of metastatic renal-cell carcinoma. Semin Oncol. 1995 Feb;22(1):67-73. No abstract available.
- Parkinson DR, Sznol M. High-dose interleukin-2 in the therapy of metastatic renal-cell carcinoma. Semin Oncol. 1995 Feb;22(1):61-6. No abstract available.
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Arvio)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Neoplasmat
- Urologiset kasvaimet
- Urogenitaaliset kasvaimet
- Neoplasmat sivustoittain
- Munuaissairaudet
- Urologiset sairaudet
- Adenokarsinooma
- Kasvaimet, rauhas- ja epiteelikasvaimet
- Munuaisten kasvaimet
- Karsinooma, munuaissolut
- Karsinooma
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Immunologiset tekijät
- Adjuvantit, immunologiset
- Freundin adjuvantti
Muut tutkimustunnusnumerot
- 980139
- 98-C-0139 (Muu tunniste: Clinical Center, National Institutes of Health)
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .