Вакцинотерапия с опухолеспецифическими мутантными пептидами VHL у взрослых онкологических больных с почечно-клеточным раком
Ежегодно в США диагностируется около 27 000 новых случаев почечно-клеточного рака (ПКР). 11 000 из этих случаев умрут от болезни. Более чем у половины пациентов имеется прогрессирующее или метастатическое заболевание, в отношении которого химиотерапия играет очень ограниченную роль. Поэтому необходима разработка другого терапевтического подхода. Рак у человека обычно связан с мутациями в доминантных и рецессивных онкогенах. Эти гены производят мутировавшие белки, уникальные для раковых клеток. Ген Von Hipple-Lindau (VHL), связанный с развитием заболевания VHL, был недавно картирован и клонирован, и было обнаружено, что он мутирован в 57% спорадических почечно-клеточных карцином.
Данные на мышах показали образование главного комплекса гистосовместимости (MHC) цитотоксических Т-лимфоцитов (CTL), которые способны обнаруживать эндогенный цитоплазматический пептид, полученный из мутировавших онкогенов. Кроме того, мы недавно продемонстрировали, проводя различные клинические испытания фазы I, в которых мы вакцинировали больных раком мутированными пептидами Ras или p53, соответствующими аномалиям, которые пациенты таят в своих опухолях, что у некоторых пациентов мы можем генерировать иммунологические ответы, представленные генерацией лимфоцитов (CD4+ и/или CD8+). В текущем исследовании мы хотели бы расширить наши наблюдения, чтобы проверить, может ли белок-супрессор опухоли VHL быть иммунологически направленным путем вакцинации. Мы идентифицировали специфические эпитопы вдоль аминокислотной последовательности белка VHL, которые представляют собой известные специфические мотивы связывания лейкоцитарного антигена человека (HLA) класса I. Эти участки аминокислот в белке VHL соответствуют области горячих точек точечной мутации. Поэтому мы предлагаем лечить пациентов со спорадическим ПКР, которые несут мутации VHL в своих опухолях, вакцинацией соответствующим мутантным пептидом VHL. Эта вакцинация будет проводиться либо с использованием импульсно-аутологичных периферических мононуклеарных клеток с пептидами, либо с помощью пептидов, вводимых подкожно отдельно или в комбинации с цитокинами.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Ежегодно в США диагностируется около 27 000 новых случаев почечно-клеточного рака (ПКР). 11 000 из этих случаев умрут от болезни. Более чем у половины пациентов имеется прогрессирующее или метастатическое заболевание, в отношении которого химиотерапия играет очень ограниченную роль. Поэтому необходима разработка другого терапевтического подхода. Рак у человека обычно связан с мутациями в доминантных и рецессивных онкогенах. Эти гены производят мутировавшие белки, уникальные для раковых клеток. Недавно был картирован и клонирован ген фон Хиппла-Линдау, связанный с развитием болезни VHL; обнаружено, что он мутирован в 57% спорадических почечно-клеточных карцином.
Данные на мышах показали образование MHC-рестриктированных ЦТЛ, которые способны обнаруживать эндогенный цитоплазматический пептид, полученный из мутировавших онкогенов. Кроме того, мы недавно продемонстрировали, проводя различные клинические испытания фазы I, в которых мы вакцинировали больных раком мутированными пептидами Ras или p53, соответствующими аномалиям, которые пациенты таят в своих опухолях, что у некоторых пациентов мы можем генерировать иммунологические ответы, представленные генерацией лимфоцитов (CD4+ и/или CD8+). В текущем исследовании мы хотели бы расширить наши наблюдения, чтобы проверить, может ли белок-супрессор опухоли VHL быть иммунологически направленным путем вакцинации. Мы идентифицировали специфические эпитопы вдоль аминокислотной последовательности белка VHL, которые представляют известные специфические мотивы связывания HLA класса I. Эти участки аминокислот в белке VHL соответствуют области горячих точек точечной мутации. Таким образом, этот протокол лечит пациентов со спорадическим ПКР, которые несут мутации VHL в своих опухолях, с соответствующей вакцинацией мутантным пептидом VHL.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Maryland
-
Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
- National Cancer Institute, National Institutes of Health
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Пациенты должны быть старше 18 лет.
- Гистологический диагноз почечно-клеточного рака.
- Доступность опухолевой ткани для определения мутации фон Хиппеля-Линдау (VHL) (парафиновый блок или свежая ткань).
- Пациенты должны нести мутацию VHL в своей опухоли.
- Пациенты должны иметь метастатическое заболевание, для которого не доступны дальнейшие варианты химиотерапии или облучения, которые, как известно, увеличивают выживаемость.
- Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) от 0 до 1.
- Ожидаемая выживаемость более 3 мес.
- Хотя измеримое заболевание предпочтительнее, это не является необходимостью.
- Пациент не должен был получать химиотерапию, лучевую терапию, иммунотерапию или стероиды в течение как минимум 4 недель до начала вакцинации и должен оправиться от всех острых токсических эффектов предыдущего лечения.
- Пациенты должны понять и подписать документ об информированном согласии, в котором объясняется неопластическая природа его/ее заболевания, процедуры, которым необходимо следовать, экспериментальный характер лечения, альтернативные методы лечения, а также потенциальные риски и токсичность.
Критерий исключения:
- Любое состояние, которое не соответствует критериям включения.
- Любое из следующего: лейкоциты (лейкоциты) менее 2000/мкл (3); Тромбоциты менее 100К/мм
- (3); креатинин более 2,0 мг/дл; Билирубин в сыворотке выше 2,0 мг/дл, глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза в сыворотке (SGOT) или глутаминовая пировиноградная трансаминаза в сыворотке (SGPT) выше нормы в 4 раза.
- Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или активный гепатит В или С (т.е. обнаруживаемый поверхностный антиген гепатита В (HBS) или гетероконъюгатные (HC) антитела).
- Беременные женщины или кормящие матери не имеют права. Женщины с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный тест мочи на беременность. Женщины репродуктивного возраста должны использовать адекватную контрацепцию.
- Пациенты с активной ишемической болезнью сердца (т. сердечная недостаточность класса III или IV) — Нью-Йоркская ассоциация кардиологов), недавний инфаркт миокарда в анамнезе (в течение последних 6 месяцев), история застойной сердечной недостаточности, желудочковых аритмий или других аритмий, требующих лечения, или любые другие заболевания, исследователи считают непригодным для такой терапии.
- История метастазов в центральной нервной системе (ЦНС).
- Пациенты с историей аутоиммунных заболеваний, например. (аутоиммунная нейтропения, тромбоцитопения или гемолитическая анемия; системная красная волчанка, синдром Шегрена или склеродермия; миастения Грейвса; синдром хорошего пастыря; болезнь Аддисона, тиреоидит Хашимото, ревматоидный артрит, рассеянный склероз или активная болезнь Грейвса).
- Если, по мнению главных или младших исследователей, участие в этом исследовании не отвечает медицинским интересам пациента, пациент не будет допущен к участию.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Пептид группы A-VHL и адъювант ISA-51
Пациентов вакцинируют 1000 мкг мутантного пептида фон Хиппла-Линдау (VHL), вводимого подкожно вместе с адъювантом ISA-51 (адъювант Montanide ISA-51, неполный адъювант Фрейнда) и инъекцией подкожно каждые четыре недели, всего четыре вакцинации.
|
0,7 мл ISA-51 (адъювант Montanide ISA-51, неполный адъювант Фрейнда) смешивают с одним пептидом и вводят подкожно каждые четыре недели, всего для четырех вакцинаций.
Другие имена:
1000 мкг вводят подкожно каждые четыре недели, всего четыре прививки.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Процент участников, выработавших иммунный ответ
Временное ограничение: 30 месяцев
|
Иммунологический ответ оценивали in vitro с помощью твердофазного иммуноферментного пятна продукции цитокинов Т-клетками (ELISPOT).
У каждого пациента поствакцинальные мононуклеарные клетки периферической крови (РВМС) сравнивали с довакцинальными в качестве исходного уровня.
Положительный результат ELISPOT для пациентов определяли как общее количество экспериментальных пятен в поствакцинальной выборке, более чем в два раза превышающее общее количество пятен в довакцинальной выборке.
|
30 месяцев
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Количество участников с нежелательными явлениями.
Временное ограничение: 88 месяцев
|
Вот общее количество участников с неблагоприятными событиями.
Подробный список нежелательных явлений см. в модуле нежелательных явлений.
|
88 месяцев
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Samir N Khleif, M.D., National Cancer Institute, National Institutes of Health
Публикации и полезные ссылки
Общие публикации
- Stahl M, Wilke HJ, Seeber S, Schmoll HJ. Cytokines and cytotoxic agents in renal cell carcinoma: a review. Semin Oncol. 1992 Apr;19(2 Suppl 4):70-9. No abstract available.
- Stadler WM, Vogelzang NJ. Low-dose interleukin-2 in the treatment of metastatic renal-cell carcinoma. Semin Oncol. 1995 Feb;22(1):67-73. No abstract available.
- Parkinson DR, Sznol M. High-dose interleukin-2 in the therapy of metastatic renal-cell carcinoma. Semin Oncol. 1995 Feb;22(1):61-6. No abstract available.
Полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оценивать)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Новообразования по гистологическому типу
- Новообразования
- Урологические новообразования
- Урогенитальные новообразования
- Новообразования по локализации
- Заболевания почек
- Урологические заболевания
- Аденокарцинома
- Новообразования железистые и эпителиальные
- Новообразования почек
- Карцинома, почечно-клеточная
- Карцинома
- Физиологические эффекты лекарств
- Иммунологические факторы
- Адъюванты, Иммунологические
- Адъювант Фрейнда
Другие идентификационные номера исследования
- 980139
- 98-C-0139 (Другой идентификатор: Clinical Center, National Institutes of Health)
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .