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Vaccination avec des peptides VHL mutés spécifiques à une tumeur chez des patients cancéreux adultes atteints d'un carcinome à cellules rénales

16 juillet 2014 mis à jour par: National Cancer Institute (NCI)

Environ 27 000 nouveaux cas de carcinome à cellules rénales (RCC) sont diagnostiqués chaque année aux États-Unis. 11 000 de ces cas mourront de la maladie. Plus de la moitié des patients présentent une maladie avancée ou métastatique pour laquelle la chimiothérapie joue un rôle très limité. Par conséquent, le développement d'une autre approche thérapeutique est nécessaire. Les cancers chez l'homme sont généralement associés à des mutations d'oncogènes dominants et récessifs. Ces gènes produisent des protéines mutées qui sont uniques aux cellules cancéreuses. Le gène Von Hipple-Lindau (VHL) qui est associé au développement de la maladie VHL, a été récemment cartographié et cloné, et il s'avère être muté dans 57% des carcinomes à cellules rénales sporadiques.

Les données chez la souris ont montré la génération de lymphocytes T cytotoxiques (CTL) restreints au complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) capables de détecter des peptides cytoplasmiques endogènes dérivés d'oncogènes mutés. De plus, nous avons récemment démontré, en menant différents essais cliniques de phase I dans lesquels nous vaccinons des patients cancéreux avec des peptides Ras ou p53 mutés correspondant à l'anomalie que les patients hébergent dans leurs tumeurs, que chez certains patients, nous pouvons générer des réponses immunologiques représentées par la génération de lymphocytes (CD4+ et/ou CD8+). Dans la présente étude, nous aimerions étendre nos observations pour tester si la protéine suppresseur de tumeur VHL peut être immunologiquement ciblée par la vaccination. Nous avons identifié des épitopes spécifiques le long de la séquence d'acides aminés de la protéine VHL, qui représentent des motifs de liaison spécifiques connus de l'antigène leucocytaire humain (HLA) de classe I. Ces tronçons d'acides aminés dans la protéine VHL correspondent à la zone des points chauds de mutation ponctuelle. Par conséquent, nous proposons de traiter les patients atteints de RCC sporadique qui portent des mutations VHL dans leurs tumeurs avec une vaccination peptidique VHL mutante correspondante. Cette vaccination se fera soit en utilisant des cellules mononucléaires périphériques autologues pulsées avec les peptides, soit des peptides administrés par voie sous-cutanée seuls ou en association avec des cytokines.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Environ 27 000 nouveaux cas de carcinome à cellules rénales (RCC) sont diagnostiqués chaque année aux États-Unis. 11 000 de ces cas mourront de la maladie. Plus de la moitié des patients présentent une maladie avancée ou métastatique pour laquelle la chimiothérapie joue un rôle très limité. Par conséquent, le développement d'une autre approche thérapeutique est nécessaire. Les cancers chez l'homme sont généralement associés à des mutations d'oncogènes dominants et récessifs. Ces gènes produisent des protéines mutées qui sont uniques aux cellules cancéreuses. Le gène Von Hipple-Lindau, qui est associé au développement de la maladie VHL, a été récemment cartographié et cloné ; on le trouve muté dans 57 % des carcinomes à cellules rénales sporadiques.

Les données chez la souris ont montré la génération de CTL restreints au CMH qui sont capables de détecter un peptide cytoplasmique endogène dérivé d'oncogènes mutés. De plus, nous avons récemment démontré, en menant différents essais cliniques de phase I dans lesquels nous vaccinons des patients cancéreux avec des peptides Ras ou p53 mutés correspondant à l'anomalie que les patients hébergent dans leurs tumeurs, que chez certains patients, nous pouvons générer des réponses immunologiques représentées par la génération de lymphocytes (CD4+ et/ou CD8+). Dans la présente étude, nous aimerions étendre nos observations pour tester si la protéine suppresseur de tumeur VHL peut être immunologiquement ciblée par la vaccination. Nous avons identifié des épitopes spécifiques le long de la séquence d'acides aminés de la protéine VHL qui représentent des motifs de liaison HLA de classe I spécifiques connus. Ces tronçons d'acides aminés dans la protéine VHL correspondent à la zone des points chauds de mutation ponctuelle. Par conséquent, ce protocole traite les patients atteints de RCC sporadique qui portent des mutations VHL dans leurs tumeurs avec la vaccination de peptide VHL mutant correspondant.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

6

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, États-Unis, 20892
        • National Cancer Institute, National Institutes of Health

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Les patients doivent être âgés de 18 ans ou plus.
  • Diagnostic histologique du carcinome à cellules rénales.
  • Disponibilité des tissus tumoraux pour la détermination de la mutation Von Hippel-Lindau (VHL) (bloc de paraffine ou tissu frais).
  • Les patients doivent être porteurs d'une mutation VHL dans leur tumeur.
  • Les patients doivent avoir une maladie métastatique pour laquelle aucune autre option de chimiothérapie ou de radiothérapie, connue pour augmenter la survie, n'est disponible.
  • Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.
  • Espérance de survie supérieure à 3 mois.
  • Bien qu'une maladie mesurable soit préférable, ce n'est pas une nécessité.
  • Le patient ne doit pas avoir reçu de chimiothérapie, de radiothérapie, d'immunothérapie ou de stéroïdes pendant au moins 4 semaines avant le début de la vaccination et doit avoir récupéré de toutes les toxicités aiguës du traitement précédent.
  • Les patients doivent comprendre et signer un document de consentement éclairé qui explique la nature néoplasique de sa maladie, les procédures à suivre, la nature expérimentale du traitement, les traitements alternatifs et les risques et toxicités potentiels.

Critère d'exclusion:

  • Toute condition qui ne correspond pas aux critères d'inclusion.
  • L'un des éléments suivants : nombre de globules blancs (GB) inférieur à 2 000/mm(3) ; Plaquettes inférieures à 100K/mm
  • (3); Créatinine supérieure à 2,0 mg/dl ; Bilirubine sérique supérieure à 2,0 mg/dl, transaminase glutamique oxaloacétique sérique (SGOT) ou transaminase glutamique pyruvique sérique (SGPT) supérieure à 4 x la normale.
  • Virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou hépatite B ou C active (c.-à-d. antigène de surface de l'hépatite B (HBS) ou anticorps hétéroconjugués (HC) détectables).
  • Les femmes enceintes ou les mères allaitantes ne sont pas éligibles. Les femmes ayant un potentiel reproductif doivent avoir un test de grossesse urinaire négatif. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception adéquate.
  • Les patients atteints de cardiopathie ischémique active (c.-à-d. maladie cardiaque de classe III ou IV) - New York Heart Association), des antécédents récents d'infarctus du myocarde (au cours des 6 derniers mois), des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'arythmies ventriculaires ou d'autres arythmies nécessitant un traitement, ou toute autre condition médicale que le principal les investigateurs jugent inapte à une telle thérapie.
  • Antécédents de métastases du système nerveux central (SNC).
  • Patients ayant des antécédents de maladie auto-immune, par ex. (neutropénie auto-immune, thrombocytopénie ou anémie hémolytique ; lupus érythémateux disséminé, syndrome de Sjögren ou sclérodermie ; myasthénie grave ; syndrome des bons pâturages ; maladie d'Addison, thyroïdite de Hashimoto, polyarthrite rhumatoïde, sclérose en plaques ou maladie de Basedow active).
  • Si, de l'avis des investigateurs principaux ou associés, il n'est pas dans le meilleur intérêt médical du patient de participer à cette étude, le patient ne sera pas éligible.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Peptide du groupe A-VHL et adjuvant ISA-51
Les patients sont vaccinés avec 1000 microgrammes du peptide mutant Von Hipple-Lindau (VHL) administrés par voie sous-cutanée avec l'adjuvant ISA-51 (adjuvant Montanide ISA-51, adjuvant incomplet de Freund) et injectés par voie sous-cutanée toutes les quatre semaines pour un total de quatre vaccinations.
Biologique: adjuvant incomplet de Freund
0,7 ml d'ISA-51 (adjuvant Montanide ISA-51, adjuvant incomplet de Freund) seront mélangés avec le peptide seul et injectés par voie sous-cutanée toutes les quatre semaines pour un total de quatre vaccinations.
Autres noms:
  • ISA-51
  • Adjuvant Montanide ISA-51
Biologique: vaccin peptidique de von Hippel-Lindau
1000 microgrammes administrés par voie sous-cutanée toutes les quatre semaines pour un total de quatre vaccinations.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Pourcentage de participants ayant généré une réponse immunitaire
Délai: 30 mois
La réponse immunologique a été évaluée par un spot immuno-enzymatique de production de cytokines T in vitro (ELISPOT). Chez chaque patient, les cellules mononucléaires du sang périphérique post-vaccination (PBMC) ont été comparées à la pré-vaccination comme référence. Un résultat ELISPOT positif pour les patients a été défini comme un nombre total de spots expérimentaux dans l'échantillon post-vaccination supérieur au double du nombre total de spots dans l'échantillon pré-vaccination.
30 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Le nombre de participants avec des événements indésirables.
Délai: 88 mois
Voici le nombre total de participants avec des événements indésirables. Pour la liste détaillée des événements indésirables, voir le module sur les événements indésirables.
88 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

National Cancer Institute (NCI)

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Samir N Khleif, M.D., National Cancer Institute, National Institutes of Health

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 août 1998

Achèvement primaire (Réel)

1 novembre 2008

Achèvement de l'étude (Réel)

1 novembre 2008

Dates d'inscription aux études

Première soumission

3 novembre 1999

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

3 novembre 1999

Première publication (Estimation)

4 novembre 1999

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Estimation)

25 juillet 2014

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

16 juillet 2014

Dernière vérification

1 juillet 2014

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 980139
  • 98-C-0139 (Autre identifiant: Clinical Center, National Institutes of Health)

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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