Terapia de Vacina com Peptídeos VHL Mutados Específicos de Tumores em Pacientes Adultos com Câncer com Carcinoma de Células Renais
Cerca de 27.000 novos casos de carcinoma de células renais (CCR) são diagnosticados todos os anos nos Estados Unidos. 11.000 desses casos morrerão da doença. Mais da metade dos pacientes apresenta doença avançada ou metastática para a qual a quimioterapia desempenha um papel muito limitado. Portanto, o desenvolvimento de outra abordagem terapêutica é necessário. Os cânceres em humanos são comumente associados a mutações em oncogenes dominantes e recessivos. Esses genes produzem proteínas mutantes que são exclusivas das células cancerígenas. O gene de Von Hipple-Lindau (VHL), que está associado ao desenvolvimento da doença de VHL, foi recentemente mapeado e clonado, e encontra-se mutado em 57% dos carcinomas esporádicos de células renais.
Dados em camundongos mostraram a geração de linfócitos T citotóxicos (CTL) restritos ao complexo principal de histocompatibilidade (MHC) que são capazes de detectar peptídeo citoplasmático endógeno derivado de oncogenes mutantes. Além disso, demonstramos recentemente, através da realização de diferentes ensaios clínicos de fase I nos quais vacinamos pacientes com câncer com Ras mutado ou peptídeos p53 correspondentes à anormalidade que os pacientes abrigam em seus tumores, que em alguns pacientes podemos gerar respostas imunológicas representadas pela geração de linfócitos (CD4+ e/ou CD8+). No estudo atual, gostaríamos de estender nossas observações para testar se a proteína supressora de tumor VHL pode ser imunologicamente direcionada pela vacinação. Identificamos epítopos específicos ao longo da sequência de aminoácidos da proteína VHL, que representam motivos de ligação de classe I do antígeno leucocitário humano (HLA) específico conhecido. Esses trechos de aminoácidos na proteína VHL correspondem à área dos pontos quentes de mutação pontual. Portanto, propomos o tratamento de pacientes com CCR esporádicos que carregam mutações de VHL em seus tumores com a vacinação correspondente do peptídeo VHL mutante. Esta vacinação será feita usando células mononucleares periféricas autólogas pulsadas com os peptídeos, ou peptídeos administrados por via subcutânea sozinhos ou em combinação com citocinas.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Cerca de 27.000 novos casos de carcinoma de células renais (CCR) são diagnosticados todos os anos nos Estados Unidos. 11.000 desses casos morrerão da doença. Mais da metade dos pacientes apresenta doença avançada ou metastática para a qual a quimioterapia desempenha um papel muito limitado. Portanto, o desenvolvimento de outra abordagem terapêutica é necessário. Os cânceres em humanos são comumente associados a mutações em oncogenes dominantes e recessivos. Esses genes produzem proteínas mutantes que são exclusivas das células cancerígenas. O gene de Von Hipple-Lindau, que está associado ao desenvolvimento da doença de VHL, foi recentemente mapeado e clonado; encontra-se mutado em 57% dos carcinomas de células renais esporádicos.
Dados em camundongos mostraram a geração de CTL restritos ao MHC que são capazes de detectar peptídeo citoplasmático endógeno derivado de oncogenes mutados. Além disso, demonstramos recentemente, através da realização de diferentes ensaios clínicos de fase I nos quais vacinamos pacientes com câncer com Ras mutado ou peptídeos p53 correspondentes à anormalidade que os pacientes abrigam em seus tumores, que em alguns pacientes podemos gerar respostas imunológicas representadas pela geração de linfócitos (CD4+ e/ou CD8+). No estudo atual, gostaríamos de estender nossas observações para testar se a proteína supressora de tumor VHL pode ser imunologicamente direcionada pela vacinação. Identificamos epítopos específicos ao longo da sequência de aminoácidos da proteína VHL que representam motivos de ligação HLA classe I específicos conhecidos. Esses trechos de aminoácidos na proteína VHL correspondem à área dos pontos quentes de mutação pontual. Portanto, este protocolo trata pacientes com RCC esporádicos que carregam mutações de VHL em seus tumores com a vacinação de peptídeo VHL mutante correspondente.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Cancer Institute, National Institutes of Health
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Os pacientes devem ter 18 anos de idade ou mais.
- Diagnóstico Histológico do Carcinoma de Células Renais.
- Disponibilidade de tecido tumoral para determinação da mutação de Von Hippel-Lindau (VHL) (bloco de parafina ou tecido fresco).
- Os pacientes devem ser portadores de uma mutação VHL em seu tumor.
- Os pacientes devem ter doença metastática para a qual não estão disponíveis outras opções de quimioterapia ou radioterapia, que sabidamente aumentam a sobrevida.
- Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.
- Sobrevida esperada superior a 3 meses.
- Embora a doença mensurável seja preferível, não é uma necessidade.
- O paciente não deve ter recebido quimioterapia, radioterapia, imunoterapia ou esteróides por pelo menos 4 semanas antes do início da vacinação e deve ter se recuperado de todas as toxicidades agudas do tratamento anterior.
- Os pacientes devem entender e assinar um documento de consentimento informado que explique a natureza neoplásica de sua doença, os procedimentos a serem seguidos, a natureza experimental do tratamento, tratamentos alternativos e potenciais riscos e toxicidades.
Critério de exclusão:
- Qualquer condição que não se enquadre nos critérios de inclusão.
- Qualquer um dos seguintes: Glóbulos brancos (WBC) inferior a 2000/mm(3); Plaquetas menos de 100K/mm
- (3); Creatinina maior que 2,0 mg/dl; Bilirrubina sérica superior a 2,0 mg/dl, transaminase glutâmica oxaloacética sérica (SGOT) ou transaminase glutâmica pirúvica sérica (SGPT) superior a 4x o normal.
- Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) ou Hepatite B ou C ativa (i.e. Hepatite B de superfície (HBS) detectável ou anticorpos heteroconjugados (HC)).
- As mulheres grávidas ou mães que amamentam são inelegíveis. As mulheres com potencial reprodutivo devem ter teste de gravidez de urina negativo. Mulheres com potencial reprodutivo devem usar métodos contraceptivos adequados.
- Pacientes com doença cardíaca isquêmica ativa (i.e. doença cardíaca classe III ou IV)-New York Heart Association), história recente de infarto do miocárdio (nos últimos 6 meses), história de insuficiência cardíaca congestiva, arritmias ventriculares ou outras arritmias que requerem terapia ou qualquer outra condição médica que o principal investigadores consideram inadequada para tal terapia.
- História de metástases do Sistema Nervoso Central (SNC).
- Pacientes com histórico de doença autoimune, por exemplo. (neutropenia autoimune, trombocitopenia ou anemia hemolítica; lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjogren ou esclerodermia; miastenia grave; síndrome de Good pasture; doença de Addison, tireoidite de Hashimoto, artrite reumatoide, esclerose múltipla ou doença de Graves ativa).
- Se, na opinião do investigador principal ou associado, não for do melhor interesse médico do paciente entrar neste estudo, o paciente será inelegível.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Peptídeo Grupo A-VHL e adjuvante ISA-51
Os pacientes são vacinados com 1000 microgramas do peptídeo mutante Von Hipple-Lindau (VHL) administrado por via subcutânea juntamente com adjuvante ISA-51 (adjuvante Montanide ISA-51, adjuvante Incompleto de Freund) e injetado subcutaneamente a cada quatro semanas para um total de quatro vacinações.
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0,7 ml de ISA-51 (adjuvante Montanide ISA-51, adjuvante incompleto de Freund) serão misturados com peptídeo sozinho e injetados subcutaneamente a cada quatro semanas para um total de quatro vacinações.
Outros nomes:
1000 microgramas administrados por via subcutânea a cada quatro semanas para um total de quatro vacinações.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Porcentagem de participantes que geraram uma resposta imune
Prazo: 30 meses
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A resposta imunológica foi avaliada por produção in vitro de citocinas de células T por manchas imunossorventes ligadas a enzimas (ELISPOT).
De cada paciente, as células mononucleares do sangue periférico pós-vacinação (PBMC) foram comparadas com a pré-vacinação como linha de base.
Um resultado ELISPOT positivo para os pacientes foi definido como um número total de manchas experimentais na amostra pós-vacinação mais de duas vezes acima do total de manchas na amostra pré-vacinação.
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30 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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O número de participantes com eventos adversos.
Prazo: 88 meses
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Aqui está o número total de participantes com eventos adversos.
Para obter a lista detalhada de eventos adversos, consulte o módulo de eventos adversos.
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88 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Samir N Khleif, M.D., National Cancer Institute, National Institutes of Health
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Stahl M, Wilke HJ, Seeber S, Schmoll HJ. Cytokines and cytotoxic agents in renal cell carcinoma: a review. Semin Oncol. 1992 Apr;19(2 Suppl 4):70-9. No abstract available.
- Stadler WM, Vogelzang NJ. Low-dose interleukin-2 in the treatment of metastatic renal-cell carcinoma. Semin Oncol. 1995 Feb;22(1):67-73. No abstract available.
- Parkinson DR, Sznol M. High-dose interleukin-2 in the therapy of metastatic renal-cell carcinoma. Semin Oncol. 1995 Feb;22(1):61-6. No abstract available.
Links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimativa)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimativa)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Neoplasias por Tipo Histológico
- Neoplasias
- Neoplasias Urológicas
- Neoplasias urogenitais
- Neoplasias por local
- Doenças renais
- Doenças Urológicas
- Adenocarcinoma
- Neoplasias Glandulares e Epiteliais
- Neoplasias Renais
- Carcinoma de Células Renais
- Carcinoma
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Fatores imunológicos
- Adjuvantes Imunológicos
- Adjuvante de Freund
Outros números de identificação do estudo
- 980139
- 98-C-0139 (Outro identificador: Clinical Center, National Institutes of Health)
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