Tratamiento de vacunas con péptidos VHL mutados específicos de tumores en pacientes adultos con cáncer de células renales
Cada año se diagnostican alrededor de 27 000 nuevos casos de carcinoma de células renales (RCC, por sus siglas en inglés) en los Estados Unidos. 11.000 de estos casos morirán a causa de la enfermedad. Más de la mitad de los pacientes presentan enfermedad avanzada o metastásica para la cual la quimioterapia juega un papel muy limitado. Por lo tanto, se necesita el desarrollo de otro enfoque terapéutico. Los cánceres en humanos se asocian comúnmente con mutaciones en oncogenes dominantes y recesivos. Estos genes producen proteínas mutadas que son exclusivas de las células cancerosas. El gen de Von Hipple-Lindau (VHL), que está asociado con el desarrollo de la enfermedad de VHL, se ha mapeado y clonado recientemente, y se encuentra mutado en el 57% de los carcinomas de células renales esporádicos.
Los datos en ratones han demostrado la generación de linfocitos T citotóxicos (CTL) restringidos por el complejo principal de histocompatibilidad (MHC) que son capaces de detectar péptidos citoplasmáticos endógenos derivados de oncogenes mutados. Además, recientemente hemos demostrado, mediante la realización de diferentes ensayos clínicos de fase I en los que vacunamos a pacientes con cáncer con péptidos Ras o p53 mutados correspondientes a la anomalía que los pacientes albergan en sus tumores, que en algunos pacientes podemos generar respuestas inmunológicas representadas por la generación de linfocitos (CD4+ y/o CD8+). En el estudio actual, nos gustaría ampliar nuestras observaciones para probar si la proteína supresora de tumores VHL puede ser atacada inmunológicamente por vacunación. Hemos identificado epítopos específicos a lo largo de la secuencia de aminoácidos de la proteína VHL, que representan motivos de unión de clase I de antígeno leucocitario humano (HLA) específicos conocidos. Estos tramos de aminoácidos en la proteína VHL corresponden al área de los puntos calientes de mutación puntual. Por lo tanto, proponemos tratar a los pacientes con RCC esporádico que portan mutaciones de VHL en sus tumores con la vacunación correspondiente con el péptido VHL mutante. Esta vacunación se realizará utilizando células mononucleares periféricas autólogas pulsadas con los péptidos, o péptidos administrados por vía subcutánea solos o en combinación con citoquinas.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Cada año se diagnostican alrededor de 27 000 nuevos casos de carcinoma de células renales (RCC, por sus siglas en inglés) en los Estados Unidos. 11.000 de estos casos morirán a causa de la enfermedad. Más de la mitad de los pacientes presentan enfermedad avanzada o metastásica para la cual la quimioterapia juega un papel muy limitado. Por lo tanto, se necesita el desarrollo de otro enfoque terapéutico. Los cánceres en humanos se asocian comúnmente con mutaciones en oncogenes dominantes y recesivos. Estos genes producen proteínas mutadas que son exclusivas de las células cancerosas. El gen de Von Hipple-Lindau, que está asociado con el desarrollo de la enfermedad de VHL, se mapeó y clonó recientemente; se encuentra mutado en el 57% de los carcinomas de células renales esporádicos.
Los datos en ratones han mostrado la generación de CTL restringidos por MHC que son capaces de detectar péptidos citoplásmicos endógenos derivados de oncogenes mutados. Además, recientemente hemos demostrado, mediante la realización de diferentes ensayos clínicos de fase I en los que vacunamos a pacientes con cáncer con péptidos Ras o p53 mutados correspondientes a la anomalía que los pacientes albergan en sus tumores, que en algunos pacientes podemos generar respuestas inmunológicas representadas por la generación de linfocitos (CD4+ y/o CD8+). En el estudio actual, nos gustaría ampliar nuestras observaciones para probar si la proteína supresora de tumores VHL puede ser atacada inmunológicamente por vacunación. Hemos identificado epítopos específicos a lo largo de la secuencia de aminoácidos de la proteína VHL que representan motivos de unión de HLA de clase I específicos conocidos. Estos tramos de aminoácidos en la proteína VHL corresponden al área de los puntos calientes de mutación puntual. Por lo tanto, este protocolo trata a los pacientes con RCC esporádico que portan mutaciones de VHL en sus tumores con la correspondiente vacunación con el péptido VHL mutante.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Maryland
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Bethesda, Maryland, Estados Unidos, 20892
- National Cancer Institute, National Institutes of Health
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Los pacientes deben tener 18 años de edad o más.
- Diagnóstico histológico del carcinoma de células renales.
- Disponibilidad de tejido tumoral para la determinación de la mutación Von Hippel-Lindau (VHL) (bloque de parafina o tejido fresco).
- Los pacientes deben portar una mutación de VHL en su tumor.
- Los pacientes deben tener una enfermedad metastásica para la cual no haya más opciones disponibles de quimioterapia o radiación, que se sabe que aumentan la supervivencia.
- Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.
- Supervivencia esperada más de 3 meses.
- Si bien la enfermedad medible es preferible, no es una necesidad.
- El paciente no debe haber recibido quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia o esteroides durante al menos 4 semanas antes de comenzar la vacunación y debe haberse recuperado de todas las toxicidades agudas del tratamiento anterior.
- Los pacientes deben comprender y firmar un documento de consentimiento informado que explica la naturaleza neoplásica de su enfermedad, los procedimientos a seguir, la naturaleza experimental del tratamiento, los tratamientos alternativos y los riesgos y toxicidades potenciales.
Criterio de exclusión:
- Cualquier condición que no se ajuste a los criterios de inclusión.
- Cualquiera de los siguientes: Glóbulos blancos (WBC) menos de 2000/mm(3); Plaquetas menos de 100K/mm
- (3); Creatinina superior a 2,0 mg/dl; Bilirrubina sérica superior a 2,0 mg/dl, transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT) o transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) superior a 4 veces lo normal.
- Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis B o C activa (es decir, antígeno de superficie de hepatitis B (HBS) detectable o anticuerpos heteroconjugados (HC)).
- Las mujeres embarazadas o madres lactantes no son elegibles. Las mujeres con potencial reproductivo deben tener prueba de embarazo en orina negativa. Las mujeres en edad reproductiva deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados.
- Pacientes con cardiopatía isquémica activa (es decir, cardiopatía clase III o IV) - New York Heart Association), antecedentes recientes de infarto de miocardio (dentro de los últimos 6 meses), antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva, arritmias ventriculares u otras arritmias que requieran tratamiento, o cualquier otra afección médica que sea la principal investigadores considera que no es apto para dicha terapia.
- Antecedentes de metástasis del Sistema Nervioso Central (SNC).
- Pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmune, p. (neutropenia autoinmune, trombocitopenia o anemia hemolítica; lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sjogren o esclerodermia; miastenia grave; síndrome de Good Pasture; enfermedad de Addison, tiroiditis de Hashimoto, artritis reumatoide, esclerosis múltiple o enfermedad de Graves activa).
- Si, en opinión de los investigadores principales o asociados, participar en este estudio no es lo mejor para el interés médico del paciente, el paciente no será elegible.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Péptido del grupo A-VHL y adyuvante ISA-51
Los pacientes se vacunan con 1000 microgramos del péptido mutante de Von Hipple-Lindau (VHL) administrados por vía subcutánea junto con el adyuvante ISA-51 (adyuvante Montanide ISA-51, adyuvante de Freund incompleto) y se inyectan por vía subcutánea cada cuatro semanas para un total de cuatro vacunas.
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Se mezclarán 0,7 ml de ISA-51 (adyuvante Montanide ISA-51, adyuvante incompleto de Freund) con péptido solo y se inyectarán por vía subcutánea cada cuatro semanas para un total de cuatro vacunas.
Otros nombres:
1000 microgramos administrados por vía subcutánea cada cuatro semanas para un total de cuatro vacunas.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Porcentaje de participantes que generaron una respuesta inmune
Periodo de tiempo: 30 meses
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La respuesta inmunológica se evaluó mediante inmunoabsorción ligada a enzimas de producción de citoquinas de células T in vitro (ELISPOT).
De cada paciente, las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) posteriores a la vacunación se compararon con las de antes de la vacunación como referencia.
Un resultado positivo de ELISPOT para los pacientes se definió como un número total de puntos experimentales en la muestra posterior a la vacunación de más del doble del total de puntos en la muestra previa a la vacunación.
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30 meses
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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El número de participantes con eventos adversos.
Periodo de tiempo: 88 meses
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Aquí está el número total de participantes con eventos adversos.
Para obtener una lista detallada de eventos adversos, consulte el módulo de eventos adversos.
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88 meses
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Colaboradores e Investigadores
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Investigadores
- Investigador principal: Samir N Khleif, M.D., National Cancer Institute, National Institutes of Health
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Stahl M, Wilke HJ, Seeber S, Schmoll HJ. Cytokines and cytotoxic agents in renal cell carcinoma: a review. Semin Oncol. 1992 Apr;19(2 Suppl 4):70-9. No abstract available.
- Stadler WM, Vogelzang NJ. Low-dose interleukin-2 in the treatment of metastatic renal-cell carcinoma. Semin Oncol. 1995 Feb;22(1):67-73. No abstract available.
- Parkinson DR, Sznol M. High-dose interleukin-2 in the therapy of metastatic renal-cell carcinoma. Semin Oncol. 1995 Feb;22(1):61-6. No abstract available.
Enlaces Útiles
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Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Neoplasias por tipo histológico
- Neoplasias
- Neoplasias Urológicas
- Neoplasias urogenitales
- Neoplasias por sitio
- Enfermedades Renales
- Enfermedades urológicas
- Adenocarcinoma
- Neoplasias Glandulares y Epiteliales
- Neoplasias Renales
- Carcinoma De Célula Renal
- Carcinoma
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Factores inmunológicos
- Adyuvantes, Inmunológicos
- Adyuvante de Freund
Otros números de identificación del estudio
- 980139
- 98-C-0139 (Otro identificador: Clinical Center, National Institutes of Health)
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