Yrttien ja opioidien vuorovaikutus

Mäkikuismauute (SJW: Hypericum perforatum) on saavuttanut laajan suosion reseptivapaana, luonnollisena masennuslääkkeenä. Viime aikoihin asti SJW:n uskottiin olevan hyvin siedetty ja suhteellisen turvallinen. Kuluneen vuoden aikana on raportoitu haitallisia metabolisia yhteisvaikutuksia SJW:n ja useiden suppean terapeuttisen indeksin lääkkeiden, erityisesti syklosporiinin, indinaviirin ja digoksiinin, välillä. Vuorovaikutusten tiedetään nyt sisältävän kahden lääkkeen jakautumismekanismin: sytokromi P450 3A4 -entsyymin ja aktiivisen ulosvirtauspumpun, P-glykoproteiinin, induktion, jotka molemmat johtavat syvään veren tai plasman lääkepitoisuuden alenemiseen, mikä vaarantaa sairastuneen lääkkeen terapeuttisen tehon. Luonnolliset ja synteettiset opioidit ovat ensilinjan aineita syövästä ja syövän hoidosta johtuvan vaikean kivun lievittävässä hoidossa. On hyvin tunnettua, että masennus on vakavan ja huonosti hallitun syöpään liittyvän kivun samanaikainen sairaus. Koska mäkikuisma tunnetaan laajalti mielialan parantajana ja luonnollisena masennuslääkkeenä, opioidikipulääkkeitä saavat syöpäpotilaat voivat hyvinkin kääntyä tämän kasviperäisen valmisteen puoleen masennusoireiden lievittämiseksi.

Tämän tutkimusehdotuksen yleisenä tavoitteena on tutkia, esiintyykö merkittäviä yhteisvaikutuksia kahden laajalti käytetyn opioidianalgeetin – oksikodonin ja fentanyylin sekä mäkikuismauutteen välillä – laboratoriopohjaisilla tutkimuksilla terveillä vapaaehtoisilla. Tutkimuksissa arvioidaan interaktioiden mahdollista kliinistä merkitystä opioidianalgesian tehokkuuden ja sivuvaikutusten suhteen ja saadaan tieteellistä tietoa havaittujen yhteisvaikutusten taustalla olevista farmakokineettisistä mekanismeista.

Tutkimuksen oksikodonihaara on suunniteltu 1) tutkimaan CYP3A4-välitteisen N-demetylaation induktiota, joka on oksikodonin tärkein detoksifikaatioreitti, ja 2) ratkaisemaan SJW:n induktiiviset vaikutukset suoliston ja maksan CYP3A4:ään antamalla suonensisäisesti ja suun kautta CYP3A-spesifinen, in vivo katalyyttinen koetin -midatsolaami.

Tutkimuksen fentanyylihaara on suunniteltu 1) arvioimaan SJW:n vaikutuksia fentanyylin otto- ja ulosvirtauskinetiikkaan mioottisen vasteen farmakokineettis-farmakodynaamisen (PK-PD) mallinnuksen avulla ajan kuluessa opioidin laskimonsisäisen infuusion aikana ja sen jälkeen, ja 2) Arvioida muutoksia fentanyylin kivunlievityksessä ja sivuvaikutuksissa SJW-esihoidossa, jotka ovat saattaneet johtua Pgp:n induktiosta BBB:ssä.

Kaiken kaikkiaan ehdotettu tutkimus tarjoaa lopullisen arvion SJW:n ja opioidien välisten haitallisten yhteisvaikutusten mahdollisesta ja kliinisestä merkityksestä syövän kivun hoidon yhteydessä.