Kruid-opioïde interacties

Extract van sint-janskruid (SJW: Hypericum perforatum) is wijdverbreid populair geworden als vrij verkrijgbaar, natuurlijk antidepressivum. Tot voor kort werd aangenomen dat SJW goed werd verdragen en relatief veilig was. In het afgelopen jaar zijn ongunstige metabole interacties gemeld tussen SJW en verschillende geneesmiddelen met een smalle therapeutische index, met name ciclosporine, indinavir en digoxine. Er wordt nu erkend dat de interacties de inductie van twee mechanismen voor de dispositie van geneesmiddelen inhouden: het cytochroom P450 3A4-enzym en de actieve effluxpomp, P-glycoproteïne, die beide leiden tot een sterke verlaging van de geneesmiddelconcentratie in bloed of plasma die de therapeutische werkzaamheid van het aangetaste geneesmiddel in gevaar brengt. Natuurlijke en synthetische opioïden zijn de eerstelijnsmiddelen voor de palliatieve behandeling van ernstige pijn die het gevolg is van kanker en de behandeling van kanker. Het is algemeen bekend dat depressie een comorbide aandoening is van ernstige en slecht gecontroleerde kankergerelateerde pijn. Gezien de wijdverbreide erkenning van sint-janskruid als een stemmingsverbeteraar en een natuurlijk antidepressivum, kunnen patiënten met kankerpijn die opioïde analgetica gebruiken, zich waarschijnlijk wenden tot dit kruidenpreparaat voor verlichting van depressieve symptomen.

Het algemene doel van dit onderzoeksvoorstel is om te onderzoeken of er significante interacties optreden tussen twee veelgebruikte opioïde analgetica - oxycodon en fentanyl en sint-janskruid-extract door middel van laboratoriumonderzoek bij gezonde vrijwilligers. De studies zullen de potentiële klinische betekenis van de interacties met betrekking tot de werkzaamheid en bijwerkingen van opioïde analgesie beoordelen, en wetenschappelijke inzichten verschaffen in de farmacokinetische mechanismen die ten grondslag liggen aan waargenomen interacties.

De oxycodon-tak van de studie is ontworpen om 1) de inductie van CYP3A4-gemedieerde N-demethylering te onderzoeken, wat de belangrijkste ontgiftingsroute is voor oxycodon, en 2) de inductieve effecten van SJW op intestinale en hepatische CYP3A4 oplossen door intraveneuze en orale toedieningen van een CYP3A-specifieke, in vivo katalytische sonde -midazolam.

De fentanyl-tak van de studie is ontworpen om 1) de effecten van SJW op de opname door de hersenen en de effluxkinetiek van fentanyl te beoordelen door middel van farmacokinetisch-farmacodynamische (PK-PD) modellering van de miotische respons in de loop van de tijd tijdens en na intraveneuze infusie van het opioïde, en 2) Om de veranderingen in analgesie en bijwerkingen van fentanyl na voorbehandeling met SJW te evalueren die het gevolg kunnen zijn van inductie van Pgp bij de BBB.

Over het algemeen zal het voorgestelde onderzoek een definitieve beoordeling geven van de potentiële en klinische betekenis van ongunstige interacties tussen SJW en opioïden in de context van kankerpijntherapie.