Interazioni erba-oppioidi

L'estratto di erba di San Giovanni (SJW: Hypericum perforatum) ha guadagnato una popolarità diffusa come antidepressivo naturale da banco. Fino a poco tempo fa, si pensava che il SJW fosse ben tollerato e relativamente sicuro. Nell'ultimo anno sono state segnalate interazioni metaboliche avverse tra SJW e diversi farmaci a stretto indice terapeutico, in particolare ciclosporina, indinavir e digossina. È ora riconosciuto che le interazioni coinvolgono l'induzione di due meccanismi di eliminazione del farmaco: l'enzima del citocromo P450 3A4 e la pompa di efflusso attiva, la glicoproteina P, che portano entrambi a profonde riduzioni della concentrazione del farmaco nel sangue o nel plasma che compromette l'efficacia terapeutica del farmaco interessato. Gli oppioidi naturali e sintetici sono gli agenti di prima linea per il trattamento palliativo del dolore grave che deriva dal cancro e dal trattamento del cancro. È ben noto che la depressione è una condizione di comorbilità di dolore correlato al cancro grave e scarsamente controllato. Dato il diffuso riconoscimento dell'erba di San Giovanni come esaltatore dell'umore e antidepressivo naturale, i pazienti affetti da dolore oncologico che ricevono analgesici oppioidi potrebbero benissimo rivolgersi a questa preparazione a base di erbe per alleviare i sintomi depressivi.

L'obiettivo generale di questa proposta di ricerca è indagare se si verificano interazioni significative tra due analgesici oppioidi ampiamente utilizzati: ossicodone e fentanil ed estratto di erba di San Giovanni attraverso studi di laboratorio su volontari sani. Gli studi valuteranno il potenziale significato clinico delle interazioni rispetto all'efficacia dell'analgesia oppioide e agli effetti collaterali e forniranno approfondimenti scientifici sui meccanismi farmacocinetici alla base di qualsiasi interazione osservata.

Il braccio ossicodone dello studio è progettato per 1) studiare l'induzione della N-demetilazione mediata dal CYP3A4, che è la principale via di disintossicazione per l'ossicodone, e 2) risolvere gli effetti induttivi di SJW sul CYP3A4 intestinale ed epatico attraverso somministrazioni endovenose e orali di una sonda catalitica in vivo specifica per CYP3A -midazolam.

Il braccio dello studio relativo al fentanil è progettato per 1) valutare gli effetti dell'iperico sulla captazione cerebrale e sulla cinetica di efflusso del fentanil attraverso la modellazione farmacocinetica-farmacodinamica (PK-PD) della risposta miotica nel tempo durante e dopo l'infusione endovenosa dell'oppioide, e 2) Valutare i cambiamenti nell'analgesia e gli effetti collaterali del fentanyl dopo il pretrattamento con SJW che potrebbero derivare dall'induzione della Pgp al BBB.

Nel complesso, la ricerca proposta fornirà una valutazione definitiva del potenziale e del significato clinico delle interazioni avverse tra SJW e oppioidi nel contesto della terapia del dolore oncologico.