Urte-opioid interaksjoner

Ekstrakt av johannesurt (SJW: Hypericum perforatum) har vunnet utbredt popularitet som et reseptfritt, naturlig antidepressivum. Inntil nylig ble SJW antatt å være godt tolerert og relativt trygt. I løpet av det siste året er det rapportert uønskede metabolske interaksjoner mellom SJW og flere medikamenter med smal terapeutisk indeks, spesielt ciklosporin, indinavir og digoksin. Interaksjonene er nå anerkjent for å involvere induksjon av to legemiddeldisponeringsmekanismer: cytokrom P450 3A4-enzymet og den aktive efflukspumpen, P-glykoprotein, som begge fører til dype reduksjoner i blod- eller plasmakonsentrasjonen av legemiddel som kompromitterer den terapeutiske effekten av det berørte legemidlet. Naturlige og syntetiske opioider er førstelinjemidlene for palliativ behandling av alvorlig smerte som følge av kreft og kreftbehandling. Det er velkjent at depresjon er en komorbid tilstand med alvorlig og dårlig kontrollert kreftrelatert smerte. Gitt den utbredte anerkjennelsen av johannesurt som et humørforsterker og naturlig antidepressivum, kan kreftsmertepasienter som får opioidanalgetika godt vende seg til dette urtepreparatet for lindring av depressive symptomer.

Det overordnede målet med dette forskningsforslaget er å undersøke om signifikante interaksjoner forekommer mellom to mye brukte opioidanalgetika - oksykodon og fentanyl og johannesurtekstrakt gjennom laboratoriebaserte studier på friske frivillige. Studiene vil vurdere den potensielle kliniske betydningen av interaksjonene med hensyn til opioidanalgesi-effekt og bivirkninger, og gi vitenskapelig innsikt i de farmakokinetiske mekanismene som ligger til grunn for eventuelle observerte interaksjoner.

Oksykodonarmen til studien er designet for å 1) undersøke induksjonen av CYP3A4-mediert N-demetylering som er den viktigste avgiftningsveien for oksykodon, og 2) løse de induktive effektene av SJW på intestinal og hepatisk CYP3A4 gjennom intravenøs og oral administrering av en CYP3A-spesifikk, in vivo katalytisk probe -midazolam.

Fentanylarmen til studien er utformet for å 1) vurdere effekten av SJW på hjerneopptaket og efflukskinetikken til fentanyl gjennom farmakokinetisk-farmakodynamisk (PK-PD) modellering av miotisk respons over tid under og etter intravenøs infusjon av opioidet, og 2) For å evaluere endringene i analgesi og bivirkninger av fentanyl ved forbehandling med SJW som kan ha resultert fra induksjon av Pgp ved BBB.

Samlet sett vil den foreslåtte forskningen gi en definitiv vurdering av den potensielle og kliniske betydningen av uønskede interaksjoner mellom SJW og opioider i sammenheng med kreftsmerteterapi.