7 päivän jatkuva lisäkilpirauhashormoni IV -infuusio

Tämä tutkimus laajentaa aiempia infuusiotutkimuksia, jotka osoittivat: 1) D-vitamiinin 1,25 (OH)2 määrä lisääntyy annoksesta riippuvaisesti vasteena PTHrP:lle ja PTH:lle useiden päivien aikana. 2) D-vitamiinivaste on selvästi heikentynyt PTHrP:hen verrattuna PTH:hen, erityisesti toisen 24 tunnin aikana. 3) D-vitamiinin 1,25 (OH)2 lisääntyminen on lähes varmasti vastuussa PTH:n suuremmasta kalsemiavaikutuksesta PTHrP:hen verrattuna. 4) PTHrP on selvästikin heikompi 1,25 (OH)2-D-vitamiinin agonisti, mutta se ei johda sen suppressioon, kuten havaitaan pahanlaatuisen huumorihyperkalsemiassa (HHM). Siten HHM:ssä havaittu 1,25(OH)2-D-vitamiinin suppressio jäi selittämättömäksi. Sen lisäksi, että arvioimme PTHrP- ja PTH-infuusion vaikutuksia kalsiumin käsittelyyn ja 1,25(OH)2-D-vitamiiniin, mittasimme myös niiden vaikutuksia luun vaihtuvuuden markkereihin. Hyperparatyreoosissa (HPT) ja HHM:ssä havaitut kliiniset havainnot huomioon ottaen odotimme, että PTH stimuloisi sekä luun resorptiota että muodostumista, kun taas PTHrP stimuloisi luun resorptiota, mutta estäisi muodostumista. Havaitsimme kuitenkin, että PTHrP:n ja PTH:n infuusiot johtivat vastaavaan, nopeaan luun resorptioon N-telopeptidillä (NTx) ja C-telopeptidillä (CTx) mitattuna, sekä luunmuodostuksen asteittaiseen vähenemiseen. PTH:n ja PTHrP:n välillä ei ollut eroa. Oletimme, että muodostuminen lisääntyisi lopulta lisäajan myötä, kuten HPT:ssä havaittiin, ja siksi tutkimme ylimääräistä ryhmää koehenkilöitä, joille oli infusoitu PTHrP:tä 96 tunnin ajan. Tyypin 1 prokollageenin (P1NP) N-terminaalinen propeptidi kuitenkin jatkoi laskuaan entisestään, kuten HHM:ssä nähdään toisin kuin HPT. Emme ole vielä tutkineet pidempiä PTH-infuusioita.

Yksi syy tämän pilottitutkimuksen tekemiseen on määrittää PTH:n optimaalinen annostus viikon ajan. Laskimonsisäistä PTH:ta ei ole koskaan infusoitu ihmisiin pitkiä aikoja. Tutkijat kyseenalaistavat, johtaako PTH:n pitkittynyt jatkuva suonensisäinen infuusio jatkuvaan ja progressiiviseen luunmuodostuksen suppressioon, kuten tapahtuu HHM:ssä, tai luunmuodostuksen lisääntymiseen, kuten tapahtuu HPT:ssä. He haluavat myös arvioida pitkäaikaisten jatkuvien PTH-infuusioiden suoraa vaikutusta plasman 1,25 (OH)2-D-vitamiinin säätelyyn terveillä vapaaehtoisilla ihmisillä. Olemme osoittaneet aiemmissa tutkimuksissamme, että annokset 8 pikomolia (pmol)/kg/h PTH:ta annettiin 48 tunnin aikana johtavat jatkuvaan lievään seerumin hyperkalsemiaan, jolloin seerumin kalsium näyttää tasannelta 11-11,5 mg/dl 48 tunnin kuluttua. . Annoksen 8 pikomoolia (pmol)/kg/h on myös osoitettu aiheuttavan toivottuja vaikutuksia seerumin 1,25(OH)2-D-vitamiinipitoisuuteen ja luun vaihtuvuuden markkereihin, ja siksi se voi olla "ihanteellinen" annos. Emme kuitenkaan tiedä, laskeeko seerumin kalsiumtaso 48 tunnin infuusion jälkeen kasvavilla annoksilla vai jatkaako se nousua seitsemän päivän ajan.

Sen määrittämiseksi, mitä pitkitetyllä infuusiolla tapahtuu, aiomme aloittaa annoksilla, jotka ovat pienempiä kuin 8 pikomolia (pmol)/kg/h, ja lisäämme sitten vähitellen PTH-annosta peräkkäisissä kohderyhmissä. Huomattavan haitallisen vaikutuksen sattuessa ryhdytään välittömiin toimiin sen kumoamiseksi. Odotettujen haittatapahtumien, kuten hypotensio, pahoinvointi ja lihaskrampit, yhteydessä on noudatettava protokollia. Vakavia äkillisiä sivuvaikutuksia ei odoteta; kuitenkin lieviä helposti palautuvia sivuvaikutuksia on odotettavissa tuloksena optimaalisen PTH-annoksen määrittämiseksi. Tämän tutkimuksen ovat hyväksyneet NIH ja Data Safety Monitoring Board (DSMB).

Seitsemänkymmentäviisi normaalia tervettä miestä ja naista seulotaan kahdeksan päivän sairaalahoitoa varten General Clinical Research Centerissä (GCRC). Kolmekymmentä arvioitavaa tutkimuksen osallistujaa saavat seitsemän päivän infuusion ennalta määrätystä annoksesta PTH:ta. Elintoimintoja, verenpainetta, veren ja virtsan laboratoriotuloksia seurataan usein tutkimuksen kulkukaavion mukaisesti. PTH:n aloitusannos, 2 pikomolia (pmol)/kg, annetaan kolmelle normaalille terveelle koehenkilölle. Annosta suurennetaan peräkkäisissä kolmen henkilön ryhmissä, kunnes havaitaan varhaisia ​​haittavaikutuksia (lievä hyperkalsemia, posturaalinen hypotensio, takykardia). Tätä annosta käytetään sitten tulevissa tutkimuksissa. Tämän tutkimuksen tutkijat yrittävät selvittää, johtaako pitkäkestoinen jatkuva suonensisäinen PTH-infuusio luunmuodostuksen jatkuvaan ja progressiiviseen suppressioon, kuten tapahtuu HHM:ssä, tai luun muodostumisen lisääntymiseen, kuten tapahtuu HPT:ssä.

Kohdepopulaatio muodostuu terveistä nuorista aikuisista, iästä 24-35 vuotta, kuten muissakin turvallisuus- ja fysiologisissa tutkimuksissamme. On odotettavissa, että meidän on seulottava 75 kohdetta saadaksemme 30 arvioitavaa kohdetta.