Yhden viikon PTH- ja PTHrP-infuusioiden vertailututkimus

Tämä tutkimus laajentaa aiempia infuusiotutkimuksia terveillä valkoihoisilla ja aasialaisilla vapaaehtoisilla, joissa annettiin jatkuvia PTH- ja PTHrP-infuusioita kuuden, 12 ja 48 tunnin ajan. Nämä tutkimukset osoittivat: 1) D-vitamiinin 1,25 (OH)2 määrä lisääntyy annoksesta riippuen vasteena PTHrP:lle ja PTH:lle useiden päivien aikana. 2) D-vitamiinivaste on selvästi heikentynyt PTHrP:hen verrattuna PTH:hen, erityisesti toisen 24 tunnin aikana. 3) D-vitamiinin 1,25 (OH)2 lisääntyminen on lähes varmasti vastuussa PTH:n suuremmasta kalsemiavaikutuksesta PTHrP:hen verrattuna. 4) PTHrP on selvästikin heikompi 1,25 (OH)2-D-vitamiinin agonisti, mutta se ei johda sen suppressioon, kuten havaitaan pahanlaatuisen huumorihyperkalsemiassa (HHM). Siten HHM:ssä havaittu 1,25(OH)2-D-vitamiinin suppressio jää selittämättömäksi. Sen lisäksi, että arvioimme PTHrP- ja PTH-infuusion vaikutuksia kalsiumin käsittelyyn ja 1,25 (OH)2-D-vitamiiniin, mittasimme myös niiden vaikutuksia luun vaihtuvuuden markkereihin. Kun otetaan huomioon primaarisessa hyperparatyreoosissa (HPT) ja HHM:ssä havaitut kliiniset havainnot, odotimme, että PTH stimuloisi sekä luun resorptiota että muodostumista, kun taas PTHrP stimuloisi luun resorptiota, mutta estäisi muodostumista. Havaitsimme kuitenkin, että PTHrP:n ja PTH:n infuusiot johtivat vastaavaan, nopeaan luun resorptioon N-telopeptidillä (NTx) ja C-telopeptidillä (CTx) mitattuna, sekä luunmuodostuksen asteittaiseen vähenemiseen. PTH:n ja PTHrP:n välillä ei ollut eroa. Näiden löydösten vuoksi oletettiin, että pidemmän keston infuusiot johtaisivat luunmuodostuksen lisääntymiseen ja 1,25(OH)2D-tuotantoon molemmilla peptideillä, kuten HPT:ssä nähdään. Aivan äskettäin olemme saaneet päätökseen seitsemän päivän infuusiomallin terveillä valkoihoisilla ja aasialaisilla vapaaehtoisilla testataksemme tätä hypoteesia (J. Luu Min. Res., 2011). Yhteensä 22 henkilölle annettiin joko seitsemän päivän PTH- tai PTHrP-infuusio, ja suurimmat turvalliset annokset todettiin 2 ja 4 pikomolia (pmol)/kg/tunti, vastaavasti, pienemmät kuin aiemmissa lyhyemmissä infuusiotutkimuksissa käytetyt annokset. . Kaikille potilaille kehittyi pitkäkestoinen mutta erittäin lievä hyperkalsemia (keskiarvo = 10,3 mg/dl) ja hyperkalsiuria, johon liittyi nopea luun resorptio. Yllättäen luun muodostuminen taas tukahdutettiin koko seitsemän päivän ajan luunmuodostuksen voimakkaan palautumisen myötä, kun vastaava peptidi lopetettiin. Tämä on yhdenmukainen sen kanssa, mitä voi tapahtua imetyksen ja HHM:n aikana, mutta taas päinvastoin kuin mitä tapahtuu HPT: ssä.

Aiemmat infuusiotutkimukset tehtiin vain valkoihoisilla ja aasialaisilla vapaaehtoisilla, koska afroamerikkalaisten ja valkoihoisten luun aineenvaihdunnassa on laajasti dokumentoituja fysiologisia eroja. Suurin osa luun aineenvaihdunnassa havaituista rodullisista eroista on peräisin osteoporoosikirjallisuudesta. Afroamerikkalaisilla tiedetään olevan korkeampi luun mineraalitiheys (BMD) ja heillä on pienempi riski saada hauraita murtumia. On monia tekijöitä, jotka voivat selittää näitä rodullisia eroja luun aineenvaihdunnassa, mukaan lukien muuttunut kalsiumtalous, D-vitamiinierot, huippusaavutettu luumassa, lihasmassa ja liikalihavuus, kaatumismekanismit, uusiutumisnopeudet, luun mikroarkkitehtuuri, lonkka-akselin geometria ja muita tuntemattomia perinnöllisiä eroja. On myös hyvin todettu, että afroamerikkalaisilla on keskimäärin alhaisemmat 25-OH-D-vitamiinipitoisuudet ja siten korkeammat PTH-tasot. PTH:n kohoamisesta huolimatta luukadossa ei paradoksaalisesti tapahdu lisääntymistä, mikä viittaa siihen, että luuston suhteellinen vastustuskyky PTH:lle saattaa olla olemassa. Toivomme, että suorittamalla tämän seitsemän päivän infuusioprotokollan terveillä afroamerikkalaisilla vapaaehtoisilla, voimme oppia lisää rodullisista eroista luun vaihdossa, munuaisten kalsiumissa, PTH-pitoisuuksissa, D-vitamiinin aineenvaihdunnassa ja luuston reaktioissa imetykseen tässä alitutkitussa populaatiossa.

Yhdeksänkymmentä tervettä afroamerikkalaista miestä ja naista seulotaan kahdeksan päivän sairaalahoitoa varten Clinical & Translational Research Centerissä (CTRC). Kuusikymmentä arvioitavaa tutkimuksen osallistujaa saavat seitsemän päivän infuusion ennalta määrätystä annoksesta joko PTHrP:tä tai PTH:ta. Elintoimintoja sekä veri- ja virtsakokeita seurataan usein tutkimuksen kulkukaavion mukaisesti. Jommankumman peptidin aloitusannos, 2 pikomolia (pmol)/kg, annetaan kolmelle normaalille terveelle koehenkilölle. Annoksen korotusprotokollan avulla annosta nostetaan peräkkäisissä kolmen henkilön ryhmissä, kunnes havaitaan varhaisia ​​haittavaikutuksia (lievä hyperkalsemia, posturaalinen hypotensio, takykardia). Tämä määritetty turvallinen annos annetaan sitten 10 koehenkilölle. Tätä annoksen korotustutkimussuunnitelmaa on käytetty useissa aikaisemmissa tutkimuksissa tässä laitoksessa, jotta saavutettaisiin jatkuva lievä seerumin hyperkalsemia 10,5–11 mg/dl:n alueella tutkimustutkimuksissa. Tämän tutkimuksen tutkijat yrittävät määrittää turvallisen PTHrP- ja PTH-annoksen afroamerikkalaisilla vapaaehtoisilla ja selvittää, onko tällä populaatiolla sama fysiologinen vaste kuin valkoihoisilla.

Kohdepopulaatio koostuu terveistä nuorista afroamerikkalaisista aikuisista, iältään 24-35. On odotettavissa, että meidän on seulottava 90 potilasta saadaksemme 60 arvioitavaa kohdetta.